Ахиллесова пята супербактерий: уникальный сахар, который может стать ключом к победе над устойчивостью к антибиотикам

У устойчивых к антибиотикам бактерий может быть ахиллесова пята: уникальная сахарная молекула, которая встречается только на внешней стороне бактериальных клеток. Воздействие на эту молекулу делает бактерии уязвимыми для иммунной системы, которая затем уничтожает микробов и очищает инфекцию, показывают недавние исследования на мышах.

Если тот же эффект будет продемонстрирован на людях, нацеливание на эту сахарную молекулу может предложить новый подход к борьбе с широким спектром супербактерий, включая такие опасные виды, как Acinetobacter baumannii, Helicobacter pylori и Campylobacter jejuni. Такое мнение высказывают исследователи, стоящие за исследованием, опубликованным 4 февраля в журнале Nature Chemical Biology.

«Следующий этап в развитии этой концепции — создание антитела, пригодного для использования на людях», — рассказал соавтор исследования Итан Годдард-Борджер, изучающий роль сахаров (гликанов) в заболеваниях в Институте медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл в Австралии. По словам Годдарда-Борджера, это потребует либо «гуманизации» антитела, использованного в их исследовании на мышах, либо выявления человеческого аналога с аналогичной эффективностью.

Сахарный панцирь супербактерий

Устойчивые к антибиотикам бактерии представляют критическую угрозу во всем мире, и особенно проблемными являются грамотрицательные бактерии. Микроорганизмы этой группы обладают прочными защитными оболочками, которые делают их особенно устойчивыми ко многим существующим лекарствам. Патогены A. baumannii, H. pylori и C. jejuni относятся именно к этой группе.

Эти бактерии часто используют «сахарный панцирь», чтобы уклоняться от иммунной системы и сопротивляться действию антибиотиков. Этот сахарный слой по сути имитирует сахара, встречающиеся на человеческих клетках, заставляя иммунную систему игнорировать бактерии.

Предыдущие исследования показали, что сахар под названием псевдаминовая кислота (Pse) встречается исключительно на внешней стороне бактериальных клеток и значительно отличается от сахаров, обнаруженных на клетках человека. Теоретически это могло бы сделать Pse безопасным способом воздействия на инфекции, устойчивые к антибиотикам, помогая маркировать бактерии как «чужеродные», чтобы иммунная система могла их атаковать.

Однако предыдущие исследования были ограничены, так как ученым было трудно выделить достаточное количество сахара для эффективного изучения. В новом исследовании ученые синтезировали молекулы сахара Pse в лаборатории. Используя специально созданные молекулы, они разработали специализированные белки, которые связываются с ними. Эти белки, называемые моноклональными антителами, действуют как высокоспецифичная биологическая система наведения, предназначенная для нацеливания на сахара Pse.

Эксперименты: от лаборатории до мышей

В лабораторных экспериментах команда протестировала эти антитела против H. pylori, C. jejuni и A. baumannii и обнаружила, что они прочно связываются с Pse на всех этих видах бактерий. Антитела работали даже тогда, когда структура сахаров различалась между бактериями.

Затем исследователи протестировали сахара на мышах с инфекциями A. baumannii, устойчивыми к антибиотикам. Они обнаружили, что маркировка Pse антителами делает инфекции видимыми для иммунной системы, позволяя иммунным клеткам находить, поглощать и уничтожать бактерии.

В эксперименте 10 мышей, не получивших антитела, умерли от инфекции в течение дня. Мыши, получавшие лечение антителами, продемонстрировали 100% выживаемость в течение полной недели наблюдения.

Новый подход к борьбе с устойчивостью к антибиотикам?

Авторы исследования полагают, что в будущем эти антитела можно будет вводить уязвимым пациентам в больницах для предотвращения инфекций. Поскольку Pse отсутствует в клетках человека, они ожидают, что такая терапия будет избирательно воздействовать на бактерии, не нанося вреда здоровым клеткам человека. В долгосрочной перспективе авторы предполагают, что эти антитела потенциально могут быть использованы для разработки вакцин, обеспечивающих широкую защиту от грамотрицательных бактерий.

Ближайший следующий шаг — адаптация этих антител для потенциального использования на людях.

«Я действительно считаю, что возможно разработать моноклональные антитела, нацеленные на общие сахара у множества бактерий, для использования в качестве терапевтического средства», — сказал Брайан Луна, доцент кафедры молекулярной микробиологии и иммунологии Университета Южной Калифорнии, не участвовавший в исследовании. «Однако главное ограничение заключается в том, что сахара, включая псевдаминовую кислоту, экспрессируются не на всех бактериях», — пояснил Луна в электронном письме. «Поэтому, хотя это антитело может воздействовать на некоторые специфические штаммы разных видов бактерий, потребуется дополнительная работа, чтобы показать, что эти антитела связываются с высоким процентом клинических изолятов, протестированных для этого конкретного антитела, чтобы его можно было обоснованно рассматривать как потенциальный терапевтический препарат».

Короче говоря, потребуется гораздо больше работы, чтобы продемонстрировать, что такие антитела могут помочь лечить и предотвращать широкий спектр бактериальных инфекций у людей.

Продолжение текста

Открытие, сделанное командой Годдарда-Борджера, открывает новую главу в многолетней гонке человечества с устойчивостью к антибиотикам. Проблема антибиотикорезистентности часто описывается как «тихая пандемия», и по прогнозам, к 2050 году она может уносить больше жизней, чем рак. Традиционный подход — разработка новых антибиотиков — сталкивается с серьезными трудностями: бактерии эволюционируют быстрее, чем фармацевтические компании успевают создавать новые классы лекарств, а экономическая модель разработки антибиотиков часто убыточна.

Иммунотерапевтический подход, предложенный в этом исследовании, принципиально иной. Вместо того чтобы напрямую убивать бактерии токсичными соединениями (как это делают антибиотики), новая стратегия использует собственный иммунитет пациента, направляя его на врага, который ранее был «невидим». Это напоминает принцип действия некоторых современных противораковых препаратов, которые «снимают маскировку» с опухолевых клеток, делая их доступными для атаки Т-лимфоцитов. В случае с грамотрицательными бактериями, их сахарный панцирь служит такой же маскировкой, имитируя «свой» материал для иммунной системы.

Особую ценность работе придает то, что мишенью выбран не один конкретный вид бактерий, а общий для многих патогенов компонент — псевдаминовая кислота. Если дальнейшие исследования подтвердят, что антитела против Pse работают против широкого спектра клинически значимых штаммов, это может привести к созданию универсального средства для лечения оппортунистических инфекций, которые часто возникают у пациентов в отделениях интенсивной терапии, после ожогов или химиотерапии. Именно там чаще всего встречаются устойчивые штаммы Acinetobacter baumannii, прозванного «иракским супербактерием» за его распространенность в полевых госпиталях.

Однако путь от лабораторного успеха на мышах до одобренного препарата для людей долог и тернист. Во-первых, необходимо доказать безопасность: даже если сахар Pse отсутствует в клетках человека, антитела могут вызывать нежелательные иммунные реакции. Во-вторых, как справедливо отметил Брайан Луна, спектр действия ограничен теми бактериями, у которых есть этот сахар. Это не панацея от всех инфекций, но потенциальное оружие против одних из самых опасных. В-третьих, предстоит решить вопрос с доставкой и дозировкой: моноклональные антитела — дорогостоящие препараты, требующие внутривенного введения, что ограничивает их применение в условиях, где инфекция уже развилась.

Тем не менее, сам факт публикации в Nature Chemical Biology и тот интерес, который работа вызвала в научном сообществе, свидетельствуют о том, что направление считается перспективным. Если «гуманизированные» антитела или их аналоги подтвердят эффективность в клинических испытаниях, это станет не просто новой строчкой в списке лекарств, а сменой парадигмы: вместо бесконечной гонки за новыми антибиотиками человечество получит инструмент, который заставит собственный иммунитет работать против тех патогенов, которые научились его обманывать. А учитывая, что устойчивость к антибиотикам признана ВОЗ одной из главных угроз глобальному здравоохранению, такой прорыв может спасти миллионы жизней в ближайшие десятилетия.

Эта статья носит информационный характер и не является медицинской рекомендацией.