Генетическая предрасположенность: учёные нашли 22 гена, связывающих вирус Эпштейна-Барр с хроническими болезнями

Около 90% людей в какой-то момент жизни заражаются вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). У большинства он вызывает лёгкое, преходящее заболевание или вообще протекает бессимптомно. Однако у определённой группы людей вирус в конечном итоге может способствовать развитию хронических заболеваний, таких как волчанка и рассеянный склероз, или возникновению рака.

Новое исследование обнаружило 22 человеческих гена, которые могут повышать вероятность перехода инфекции ВЭБ в хроническое состояние.

Исследователи пока не могут однозначно сказать, делают ли эти гены вирус напрямую более опасным или же они являются частью подавления иммунитета, которое позволяет вирусу сохраняться в организме на более высоком уровне, чем обычно. Но это исследование должно стать отправной точкой, считает Джилл Холленбах, профессор неврологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско, не участвовавшая в исследовании.

«Моя лаборатория уже изучает результаты и размышляет о том, что мы можем из них извлечь и какие новые направления исследований они предлагают», — сказала Холленбах Live Science. Она написала комментарий к новому исследованию, которое было опубликовано 18 января в журнале Nature.

Почти два десятка генов

Вирус Эпштейна-Барр может вызывать инфекционный мононуклеоз, известный как «болезнь поцелуев», временное заболевание, характерным признаком которого является крайняя усталость. Но даже после исчезновения симптомов вирус остаётся латентным в организме, в основном в В-клетках иммунной системы, которые запоминают и защищают от конкретных патогенов.

Для большинства людей этот скрытый вирус не вызывает проблем. Но у других вирус сохраняется на более высоком, более активном уровне. В таких случаях он может повышать риск определённых видов рака носоглотки и лимфом, а также способствовать развитию аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз. Хроническая активная форма ВЭБ также связывают с болезнями сердца и лёгких.

Чтобы понять, почему лишь некоторые люди подвержены этим хроническим последствиям, Райан Дхиндса из Медицинского колледжа Бейлора и его коллеги обратились к малоизученному источнику информации — биобанкам человеческой ДНК. Эти биобанки собирают данные полного секвенирования генов и медицинские записи сотен тысяч людей. Секвенируя человеческий геном, они также захватывают ДНК любых вирусов, находящихся внутри клеток.

«Обычно при анализе данных последовательности человеческого генома мы игнорируем фрагменты, которые не соответствуют эталонному геному человека. Мы просто выбрасываем их, — рассказал Дхиндса Live Science. — Здесь же мы решили, что, возможно, сможем просмотреть эти обычно отбрасываемые фрагменты и восстановить вирусную ДНК».

Проанализировав отброшенные последовательности ВЭБ от 750 000 человек из британского биобанка UK Biobank и американского биобанка All of Us Национальных институтов здоровья США, исследователи смогли выявить людей (около 11% от общего числа), у которых был очень высокий уровень ДНК ВЭБ. Они обнаружили, что эти высокие уровни вирусной ДНК связаны с заболеваниями, которые ранее связывали с ВЭБ, включая болезни селезёнки и лимфому Ходжкина.

Наличие вирусной ДНК также было ассоциировано с состояниями, которые, как считается, связаны с ВЭБ, хотя и менее однозначно: ревматоидный артрит, хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) и волчанка. Другие ассоциации в данных подтверждают ещё менее изученные связи, включая связь ВЭБ с болезнями сердца, почечной недостаточностью, инсультом и депрессивными эпизодами.

Кроме того, исследователи обнаружили 22 гена, связанных с повышенной вероятностью попадания человека в 11% людей с хроническим ВЭБ. Многие из этих генов находились в области генома, называемой локусом человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), который, как известно, кодирует иммунные клетки, представляющие антигены (чужеродные молекулы, запускающие иммунный ответ) другим иммунным клеткам.

«Похоже, эти варианты изменяют то, как иммунный ответ человека представляет вирус Эпштейна-Барр иммунной системе», — сказал Дхиндса, возможно, затрудняя подавление репликации вируса организмом. Тем не менее, данные показали только связь между этими генами и стойкой инфекцией — чтобы доказать причинно-следственную связь, необходимо больше исследований.

У людей с высоким уровнем ВЭБ исследователи также увидели вариации в генах, регулирующих иммунную систему. Один из них, ген SLAMF7, обычно кодирует белок на поверхности клеток, который помогает естественным киллерам иммунной системы атаковать опухоли. Другой, называемый CTLA4, кодирует рецептор на Т-клетках, который помогает иммунной системе не атаковать собственный организм.

«Они получили действительно интересные результаты», — сказала Холленбах.

Она и её команда теперь хотят глубже изучить механизмы, связывающие генетические вариации с иммунным ответом на ВЭБ. Между тем, Дхиндса и его коллеги заинтересованы в использовании данных биобанков для поиска других вирусов, оказывающих долгосрочное влияние на здоровье человека. Примерами являются вызывающие рак вирусы — полиомавирус клеток Меркеля и Т-лимфотропный вирус человека типа 1.

Исследователи также стремятся расширить свои методы на более разнообразные глобальные наборы данных о человеческих генах. Хотя набор данных All of Us включает участников из разных слоёв общества, UK Biobank состоит преимущественно из людей европейского происхождения.

«В будущей работе нам нужно иметь возможность изучать генетические различия в более репрезентативных выборках», — сказал он.

Это открытие прокладывает путь к персонализированной медицине в области вирусологии. В будущем генетическое тестирование на выявленные 22 гена могло бы помочь идентифицировать людей с повышенным риском развития хронических заболеваний, связанных с ВЭБ, ещё до появления серьёзных симптомов. Это позволило бы проводить более тщательный мониторинг их здоровья и, возможно, применять превентивные стратегии.

С практической точки зрения, понимание генетических основ устойчивой инфекции ВЭБ открывает новые цели для разработки лекарств. Терапия могла бы быть направлена на коррекцию работы иммунной системы у носителей «рисковых» вариантов генов HLA или на компенсацию нарушений в генах вроде SLAMF7 и CTLA4. Также это исследование подчёркивает необходимость разработки не только вакцин для предотвращения первичного заражения ВЭБ (некоторые из них уже находятся в разработке), но и терапевтических вакцин или противовирусных препаратов для людей с уже установленной хронической активной инфекцией, чтобы снизить вирусную нагрузку и связанные с ней риски.

В более широком смысле работа демонстрирует мощь больших биобанковых данных для раскрытия скрытых взаимосвязей между нашей ДНК, повсеместными патогенами и долгосрочным здоровьем. Она подтверждает, что исход даже самых распространённых инфекций во многом определяется индивидуальным генетическим ландшафтом, и призывает к более комплексному взгляду на здоровье человека как на результат постоянного взаимодействия генома и «экспозиома» — совокупности всех внешних факторов, включая перенесённые инфекции.