Генетический ключ к тайне выкидыша: ученые нашли первые варианты генов, связанных с хромосомными abnormalities

Новое исследование впервые выявило генетические варианты, связанные с хромосомными аномалиями, которые могут приводить к потере беременности.

Около половины выкидышей в первом триместре вызваны анеуплоидией — состоянием, при котором клетки имеют аномальное количество хромосом. Исследования показывают, что анеуплоидия встречается гораздо чаще в яйцеклетках, чем в сперматозоидах, и с возрастом поражает все большую долю яйцеклеток человека.

Анеуплоидия в яйцеклетках может способствовать бесплодию и потере беременности у женщин, а также генетическим нарушениям у детей, некоторые из которых могут стать причиной тяжелой инвалидности или смерти. Однако в настоящее время мало что известно об индивидуальных факторах, связанных с повышенным риском образования анеуплоидных яйцеклеток и, как следствие, анеуплоидных эмбрионов.

«Я думаю, что это большое «белое пятно» в нашей области», — сказал Раджив Маккой, доцент кафедры биологии Университета Джонса Хопкинса. Маккой и его коллеги поставили цель устранить это «белое пятно» в новом исследовании, опубликованном в январе в журнале Nature.

Они использовали данные клинического генетического тестирования более чем 139 000 эмбрионов, созданных для экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), чтобы изучить связь между генетическими вариантами матери и частотой появления анеуплоидных эмбрионов. Набор данных включал 22 850 матерей в возрасте от 20 до почти 56 лет. Средний возраст составлял около 36 лет — именно в этом возрасте риск появления анеуплоидных эмбрионов у женщин резко возрастает.

«Раньше у нас не было четко охарактеризованных связей между генетической вариацией в геноме матери и риском производства яйцеклеток с анеуплоидией», — рассказал Маккой Live Science.

Исследователи провели полногеномный поиск ассоциаций, что означает поиск статистических связей между вариантами генов у участников исследования и определенными признаками — в данном случае частотой анеуплоидии. Они также проанализировали транскриптом, то есть РНК внутри клеток; этот генетический родственник ДНК несет инструкции для создания белков и может дать моментальный снимок того, какие гены активны.

Самая сильная ассоциация была выявлена с определенными версиями гена SMC1B, который кодирует ключевой белок, помогающий удерживать вместе две половинки хромосом. Другая значимая ассоциация была связана с геном C14orf39, который способствует важным взаимодействиям между хромосомами во время деления клеток.

Исследование дает представление о связи анеуплоидии с процессом, называемым «кроссинговер» (или перекрест хромосом), при котором хромосомы обмениваются фрагментами ДНК во время формирования яйцеклетки или сперматозоида. Команда Маккоя обнаружила, что количество кроссинговеров — число обменов ДНК, происходящих в ходе этого процесса — было ниже в анеуплоидных эмбрионах. Это подтвердило предыдущие выводы, связывающие ошибки в кроссинговере, которые могут вызывать проблемы с разделением хромосом во время деления клеток, с большей вероятностью анеуплоидии.

Но исследование также выявило кое-что новое в этих взаимоотношениях: генетические варианты, связанные с риском анеуплоидии, также участвуют в кроссинговере. «Один и тот же механизм, который влияет на рекомбинацию (кроссинговер), — это тот же механизм, который влияет на риск появления этих анеуплоидий», — сказал Маккой.

«Это помогает нам понять, как все эти признаки связаны между собой», — сказал Шай Карми, профессор вычислительной и статистической генетики в Еврейском университете Иерусалима, который не участвовал в исследовании. «Каковы факторы риска, которые заставляют некоторых женщин иметь больше анеуплоидий и, следовательно, более низкую фертильность?»

Даже для тех, кто не испытывает проблем с бесплодием, потеря беременности — невероятно распространенное явление.

«Около 10–20% клинически подтвержденных беременностей заканчиваются выкидышем, — сказал Маккой. — Но мы на самом деле думаем, что около половины всех зачатий теряются до рождения, многие из них на очень ранних стадиях развития».

Раскрывая общую генетическую основу, лежащую в основе как кроссинговера, так и анеуплоидии, это исследование подчеркивает тот факт, что кроссинговер играет важнейшую роль в обеспечении того, чтобы правильное количество хромосом оказалось в данной яйцеклетке, чтобы последующая беременность была жизнеспособной.

Поскольку каждый генетический вариант, связанный с анеуплоидией, может объяснить лишь небольшую часть общего риска человека, пока слишком рано применять эти результаты к реальным пациентам. Тем не менее, «это не значит, что в будущем невозможно будет получить более точные прогнозы риска для людей», — сказал Маккой. «И это исследование дает нам одну из подсказок, на что следует обратить внимание».

Эти результаты также могут послужить отправной точкой для дальнейших исследований, направленных на разработку методов терапии и диагностики, помогающих снизить частоту потери беременности. Тем не менее, Маккой также считает, что простое знание механизмов, лежащих в основе потери беременности, само по себе имеет большое значение.

«Лично я считаю, что ценность этого исследования носит более фундаментальный характер, — сказал он. — Оно помогает нам понять, кто мы есть как люди».