Новая модель старения яйцеклеток: шаг к продлению репродуктивного окна

Ученые сделали важный шаг к пониманию того, почему человеческие яйцеклетки с возрастом становятся более подвержены хромосомным ошибкам, и можно ли в будущем предотвратить этот упадок.

Исследование, опубликованное в ноябре в журнале Nature Aging, представляет новый инструмент, позволяющий ученым воспроизводить изменения, происходящие в яйцеклетках в процессе старения. Эта методика, использующая яйцеклетки мышей, не требует от исследователей ожидания естественного старения животных или сбора стареющих человеческих яйцеклеток для изучения. Она позволяет сфокусироваться на различных факторах, которые могут способствовать снижению качества яйцеклетки.

«Они создали инструмент, который позволит им детально разобраться в этом процессе, — сказала Беттина Михалос, научный сотрудник Университета Нового Южного Уэльса в Сиднее, не участвовавшая в исследовании. — Возможность разделить эти механизмы дает лучшее понимание происходящего и позволяет вмешиваться более [точечно]», — сообщила Live Science Михалос, изучающая стратегии улучшения фертильности с возрастом.

Хотя исследование находится на ранней стадии, в конечном итоге авторы надеются, что оно поможет продлить репродуктивное окно для женщин, планирующих завести детей в более позднем возрасте.

«Старение женской репродуктивной системы — это основной источник неравенства, — заявил старший автор исследования, доцент Йельской школы медицины Биньям Могесси. — Женщинам приходится делать выбор, который не стоит перед мужчинами», когда речь идет о том, когда создавать семью. Примечательно, что в США уровень рождений у женщин младше 30 лет снижается, в то время как у женщин старше 30 — растет. Короче говоря, все больше женщин рожают в более старшем возрасте, когда риск хромосомных аномалий начинает возрастать.

«Даже если мы сможем продлить это репродуктивное окно на три года, это будет иметь огромные последствия для жизни очень многих людей», — сказал Могесси Live Science.

Модель стареющих яйцеклеток

Женщины рождаются со всем запасом яйцеклеток, которые постепенно высвобождаются во время менструального цикла. Яйцеклетки, которые еще не были выпущены, находятся в яичниках, где многие из них остаются десятилетиями.

Примерно к 30 годам в этом «ожидающем» запасе наблюдается резкий скачок риска анеуплоидии, то есть яйцеклетки с большей вероятностью содержат аномальное число хромосом — больше или меньше 46. Исследования показывают, что риск анеуплоидии яйцеклеток растет почти экспоненциально после 35 лет, а затем снова скачет в 40 и 45 лет. Эти хромосомные аномалии могут способствовать бесплодию и выкидышам у женщин, а также генетическим нарушениям у детей, некоторые из которых могут привести к тяжелой инвалидности или смерти.

Ученые до сих пор не уверены, почему риск анеуплоидии так сильно возрастает с возрастом. «Основная теория заключается в том, что силы, которые удерживают эти хромосомы вместе перед их разделением во время оплодотворения, с возрастом постепенно ослабевают», — сказал Могесси.

В различные моменты клеточного цикла яйцеклетки каждая из ее хромосом содержит две «сестринские хроматиды», скрепленные молекулярным «клеем», которые позже разделяются. Известно, что этот «клей» с возрастом ослабевает, что приводит к проблемам с разделением хроматид и способствует анеуплоидии. Но это не объясняет всей картины; это не объясняет, почему мы наблюдаем резкий рост хромосомных ошибок примерно с 30 лет, отметил Могесси.

Для изучения этой загадки исследователи разработали экспериментальную установку, чтобы вызвать «похожие на старение» изменения в яйцеклетках и понаблюдать за их последствиями с помощью высокоскоростной микроскопии с таймлапсом. Ключевой частью модели стало использование системы редактирования генов CRISPR для изменения критического компонента молекулярного «клея», удерживающего хромосомы вместе: белка под названием REC8.

Это изменение добавило к REC8 «переключатель», и после его активации белок начинал разрушаться. Используя эту систему, ученые могли точно контролировать степень распада REC8 в яйцеклетке, моделируя то, что происходит естественным образом при старении.

«У животных этот процесс может занять годы; у людей — десятилетия, — сказал Могесси. — Но новая методика позволяет нам сделать это за 60–90 минут».

Ранее Могесси и его коллеги использовали антитела для аналогичного воздействия на REC8, но это требовало инъекции антител в хрупкие яйцеклетки — трудоемкий и капризный процесс — и степень деградации было трудно контролировать, отметила Михалос. Преимущества новой системы в том, что она позволяет избежать инъекций и гораздо точнее настраивать уровень REC8. «Это довольно элегантно», — сказала она.

Прокладывая путь к будущим методам лечения

Команда показала, что деградация REC8 в разной степени приводит к ошибкам в разделении хромосом и к анеуплоидии, как и следовало ожидать в естественно состарившихся яйцеклетках. Это также позволило им определить конкретный порог потери REC8, при котором частота ошибок внезапно резко возрастала.

Хотя потеря REC8 может вызывать эти проблемы, ученым известно, что с возрастом яйцеклетки деградируют и другими способами. Чтобы смоделировать это, команда вмешалась в работу других белков, участвующих в удержании хромосом вместе, а также в работу нитей, которые в нужный момент их растаскивают. Эти воздействия повысили частоту хромосомных ошибок сверх той, что наблюдалась только при потере REC8.

В совокупности эти результаты позволяют предположить, что разрушение молекулярного «клея» хромосом, вероятно, создает почву для анеуплоидии. Но резкий скачок, наблюдаемый у людей в 30–40 лет, вероятно, является результатом «синергетического отказа» нескольких частей этого механизма разделения хромосом, заявила команда.

Для полного понимания влияния старения на яйцеклетки необходимо больше исследований, и новая модель должна сделать такую работу возможной. «Модель на мышах обеспечивает стабильность», — отметила Михалос. Учитывая этические проблемы и ограничения работы с человеческими яйцеклетками, «это лучшая модель, которая у нас есть», — добавила она.

В долгосрочной перспективе модель можно будет использовать для скрининга и тестирования эффектов потенциальных методов лечения. Возможно, существует способ повернуть время вспять и помочь яйцеклеткам делиться надежнее, с меньшим количеством хромосомных ошибок, как в более молодом возрасте.

«Это действительно создает сцену для профилактических мер, направленных на улучшение качества яйцеклеток, по крайней мере, в условиях клиники ЭКО (экстракорпорального оплодотворения), — сказал Могесси. — Я думаю, это оказало бы огромное влияние».

Эта статья предназначена исключительно для информационных целей и не является медицинской консультацией.