Потеря мужской хромосомы: как исчезновение Y-хромосомы влияет на здоровье и продолжительность жизни мужчин

Мужчины склонны терять Y-хромосому в своих клетках с возрастом. Но поскольку Y-хромосома несет в себе мало генов, кроме тех, что отвечают за определение пола, считалось, что эта потеря не влияет на здоровье.

Однако за последние несколько лет накопились доказательства того, что у людей, потерявших Y-хромосому, эта утрата связана с серьезными заболеваниями по всему организму и способствует сокращению продолжительности жизни.

Потеря Y-хромосомы у пожилых мужчин

Новые методы обнаружения генов Y-хромосомы показывают частую потерю Y-хромосомы в тканях пожилых мужчин. Увеличение с возрастом очевидно: 40% мужчин в возрасте 60 лет демонстрируют потерю Y-хромосомы, но среди 90-летних этот показатель достигает 57%. Факторы окружающей среды, такие как курение и воздействие канцерогенов, также играют роль.

Потеря Y-хромосомы происходит только в некоторых клетках, и их потомки никогда не получают ее обратно. Это создает в организме мозаику из клеток с Y-хромосомой и без нее. Клетки без Y-хромосомы растут быстрее нормальных клеток в культуре, что позволяет предположить, что они могут иметь преимущество в организме — и в опухолях.

Y-хромосома особенно подвержена ошибкам во время деления клетки — она может остаться в маленьком мембранном пузырьке, который затем теряется. Поэтому можно ожидать, что ткани с быстро делящимися клетками будут больше страдать от потери Y-хромосомы.

Почему потеря бедной генами Y-хромосомы должна иметь значение?

Человеческая Y-хромосома — это странная маленькая хромосома, несущая всего 51 белок-кодирующий ген (не считая множественных копий), по сравнению с тысячами на других хромосомах. Она играет решающую роль в определении пола и функции сперматозоидов, но считалось, что она не делает ничего другого.

Y-хромосома часто теряется при культивировании клеток в лаборатории. Это единственная хромосома, потеря которой не приводит к гибели клетки. Это говорит о том, что ни одна из специфических функций, кодируемых генами Y-хромосомы, не является необходимой для роста и функционирования клеток.

Действительно, самцы некоторых видов сумчатых избавляются от Y-хромосомы на ранних стадиях своего развития, и эволюция, по-видимому, быстро отказывается от нее. У млекопитающих Y-хромосома деградирует на протяжении 150 миллионов лет и уже была утеряна и заменена у некоторых грызунов.

Таким образом, потеря Y-хромосомы в тканях организма в конце жизни, казалось бы, не должна быть драмой.

Связь потери Y-хромосомы с проблемами со здоровьем

Несмотря на ее кажущуюся бесполезность для большинства клеток организма, накапливаются данные о том, что потеря Y-хромосомы связана с серьезными заболеваниями, включая сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания, а также рак.

• Частота потери Y-хромосомы в клетках почек связана с заболеваниями почек.

• Несколько исследований теперь показывают взаимосвязь между потерей Y-хромосомы и сердечными заболеваниями. Например, очень крупное немецкое исследование показало, что мужчины старше 60 лет с высокой частотой потери Y-хромосомы имеют повышенный риск сердечных приступов.

• Потеря Y-хромосомы также была связана со смертностью от COVID-19, что может объяснить разницу в смертности между полами. У пациентов с болезнью Альцгеймера была обнаружена в десять раз более высокая частота потери Y-хромосомы.

• В нескольких исследованиях задокументирована связь потери Y-хромосомы с различными видами рака у мужчин. Это также связано с худшим прогнозом для тех, у кого уже есть рак. Потеря Y-хромосомы часто встречается в самих раковых клетках, наряду с другими хромосомными аномалиями.

Вызывает ли потеря Y-хромосомы заболевания и смертность у пожилых мужчин?

Понять, что именно вызывает связь между потерей Y-хромосомы и проблемами со здоровьем, сложно. Они могут возникать потому, что проблемы со здоровьем вызывают потерю Y-хромосомы, или, возможно, третий фактор вызывает и то, и другое.

Даже сильные ассоциации не могут доказать причинно-следственную связь. Связь с болезнями почек или сердца может быть результатом быстрого деления клеток во время восстановления органов, например.

Связь с раком может отражать генетическую предрасположенность к нестабильности генома. Действительно, полногеномные исследования ассоциаций показывают, что частота потери Y-хромосомы примерно на треть обусловлена генетикой, включая 150 идентифицированных генов, в основном участвующих в регуляции клеточного цикла и восприимчивости к раку.

Однако одно исследование на мышах указывает на прямое воздействие. Исследователи трансплантировали мышам с облученным организмом клетки крови, лишенные Y-хромосомы. У этих мышей впоследствии наблюдалась повышенная частота возрастных патологий, включая ухудшение сердечной функции и последующую сердечную недостаточность.

Аналогично, потеря Y-хромосомы в раковых клетках, по-видимому, напрямую влияет на рост клеток и злокачественность, возможно, способствуя развитию меланомы глаза, которая чаще встречается у мужчин.

Роль Y-хромосомы в клетках тела

Клинические эффекты потери Y-хромосомы позволяют предположить, что Y-хромосома выполняет важные функции в клетках организма. Но, учитывая, как мало генов она содержит, как такое возможно?

Ген SRY, определяющий мужской пол и находящийся на Y-хромосоме, экспрессируется во многих частях тела. Но единственный эффект, приписываемый его активности в мозге, — это соучастие в возникновении болезни Паркинсона. А четыре гена, необходимые для производства сперматозоидов, активны только в яичках.

Но среди других 46 генов на Y-хромосоме многие широко экспрессируются и имеют важные функции в активности и регуляции генов. Некоторые из них являются известными супрессорами рака.

У всех этих генов есть копии на Х-хромосоме, поэтому и мужчины, и женщины имеют две копии. Возможно, отсутствие второй копии в клетках без Y-хромосомы вызывает своего рода дисрегуляцию.

В дополнение к этим белок-кодирующим генам, Y-хромосома содержит множество некодирующих генов. Они транскрибируются в молекулы РНК, но никогда не транслируются в белки. По крайней мере, некоторые из этих некодирующих генов, по-видимому, контролируют функцию других генов.

Это может объяснить, почему Y-хромосома может влиять на активность генов на многих других хромосомах. Потеря Y-хромосомы влияет на экспрессию некоторых генов в клетках, производящих клетки крови, а также на другие гены, регулирующие иммунную функцию. Это также может косвенно влиять на дифференциацию типов клеток крови и функцию сердца.

ДНК человеческой Y-хромосомы была полностью секвенирована только пару лет назад, так что со временем мы, возможно, сможем отследить, как конкретные гены вызывают эти негативные последствия для здоровья.

Взгляд в будущее

Открытие полной последовательности Y-хромосомы открывает новые горизонты для исследований. Теперь ученые могут более точно изучать, как варианты конкретных генов или их отсутствие влияют на клеточные процессы. Понимание механизмов, с помощью которых потеря Y-хромосомы способствует развитию фиброза сердца, атеросклероза или болезни Альцгеймера, может привести к появлению новых методов диагностики и лечения.

Возможно, в будущем анализ крови на частоту клеток без Y-хромосомы станет таким же рутинным маркером «возрастного» риска, как измерение уровня холестерина или давления. Это позволит выявлять мужчин из группы риска на ранних стадиях и применять превентивные меры. Не исключено, что будут разработаны и терапевтические стратегии, направленные на замедление клонального расширения Y-отрицательных клеток или компенсацию потери функций Y-хромосомы.