Рассвет рациональной химиотерапии: Как 6-меркаптопурин подарил надежду детям с лейкозом
В 1954 году исследователи представили новый препарат, который вводил детей с острым лейкозом в состояние ремиссии. Ему суждено было стать одним из первых химиотерапевтических средств и заложить основу для нового, «рационального» подхода к разработке лекарств.
Гертруда Элион получила степень магистра химии в 1941 году, но ей отказывали в многочисленных исследовательских позициях для аспирантов, которые в то время были недоступны женщинам. Поэтому, как она позже писала в автобиографии (1988), она работала учителем химии в школе и контролёром качества продуктов в сети супермаркетов.
К 1944 году она всё же нашла место в лаборатории Джорджа Хитчингса в фармацевтической компании Burroughs-Wellcome (ныне GSK). Хитчингс разрабатывал принципиально новый путь создания лекарств, отвергавший господствовавший до этого метод проб и ошибок.
«Одним из решающих факторов, возможно, стала смерть моего горячо любимого дедушки от рака, когда мне было 15 лет. Я была чрезвычайно мотивирована сделать что-то, что могло бы в итоге привести к лечению этой ужасной болезни», — писала Элион.
Хитчингс и Элион исходили из логики: если все живые клетки для размножения нуждаются в нуклеиновых кислотах (составляющих ДНК), то быстрорастущие клетки — будь то инвазивные бактерии или опухолевые клетки — нуждаются в них ещё больше для поддержания своего ненасытного роста. Следовательно, поиск соединений, ингибирующих синтез нуклеиновых кислот, может подавить рост рака.
В 1950 году, когда Элион было 32 года, команда обнаружила соединение на основе пурина под названием 6-меркаптопурин (6-МП), способное в лабораторных условиях подавлять рост как бактериальных клеток, так и клеток лейкемии. В последующие два года они тестировали препарат на опухолях у животных и обнаружили, что он замедляет их рост. В 1952 году начались испытания на 107 пациентах с различными типами рака, включая 45 детей и 18 взрослых с острым лейкозом. До этого не существовало эффективного лечения для этих детей, которые обычно умирали через несколько месяцев после постановки диагноза.
Ранее существовало несколько химиотерапевтических препаратов, но многие из них были основаны на высокотоксичных соединениях, таких как боевые отравляющие вещества. В отличие от них, дети, принимавшие 6-МП, переносили его относительно хорошо, и 15 детей достигли полной ремиссии — от нескольких недель до нескольких месяцев. Это был не огромный, но всё же беспрецедентный прорыв. Элион испытывала невероятную радость, когда дети шли на поправку, и глубочайшее отчаяние, когда болезнь возвращалась.
Хитчингс и Элион были полны решимости найти другие родственные соединения, способные обеспечить более долгосрочную ремиссию. В конце 1950-х они пришли к схеме, сочетающей метотрексат (ещё один химиопрепарат, разработанный доктором Джейн Райт и её коллегами) с 6-МП. Эта комбинация позволила добиться более длительной и стабильной ремиссии у некоторых детей с острым лейкозом.
За свою многолетнюю карьеру Элион разработала множество других препаратов, включая азатиоприн (лекарство от ревматоидного артрита и для предотвращения отторжения трансплантата), ацикловир (противовирусное средство для лечения генитального герпеса, ветрянки и опоясывающего лишая) и AZT (первый эффективный препарат против ВИЧ/СПИДа). В 1988 году она получила Нобелевскую премию по физиологии и медицине вместе с Хитчингсом и Джеймсом Блэком за работу над «важными принципами в дизайне лекарств», включая исследования 6-МП.
Наследие «тихой революционерки» и будущее целевой терапии
Открытие 6-меркаптопурина стало не просто ещё одним лекарством. Оно ознаменовало рождение принципиально новой парадигмы — антиметаболитной терапии. Вместо того чтобы без разбора отравлять быстро делящиеся клетки (как это делали производные горчичного газа), 6-МП работал точечно, маскируясь под естественные «кирпичики» ДНК (пурины) и встраиваясь в процессы деления клеток, что приводило к их гибели. Этот принцип «молекулярной мимикрии» лег в основу целого класса современных препаратов.
Гертруда Элион, «тихая революционерка» без формальной докторской степени, своим упорством и гениальной интуицией доказала, что путь к революции в медицине лежит не через случайные открытия, а через глубокое понимание биохимических процессов. Её наследие живёт не только в спасённых жизнях, но и в методе: сегодня рациональный дизайн лекарств, основанный на знании мишеней в патогенезе болезни, является золотым стандартом фармакологии.
История 6-МП также учит смирению и реализму. Первые ремиссии были краткими, и лекарство не было панацеей. Однако они дали бесценный и главный ресурс — время. Время для врачей, чтобы подобрать следующую терапию; время для учёных, чтобы разработать новые комбинации (как та же схема с метотрексатом); и, что самое важное, время для детей и их семей — время надежды. Сегодня, благодаря преемственности исследований, начатых Элион, острый лимфобластный лейкоз у детей из абсолютно смертельного приговора превратился в заболевание с выживаемостью более 90%. Это долгое путешествие началось с того самого скромного, но монументального успеха в декабре 1954 года.
