Старение стирает эпигенетические метки в мозге, вызывая «эффект домино» — исследование на мышах
Старение может «стирать» эпигенетические маркеры, контролирующие экспрессию генов в мозге, и это может вызвать лавинообразный эффект, приводящий к непредвиденным последствиям, предполагает новое исследование на мышах. Крошечные химические сигналы, присоединенные к нашему генетическому коду, называемые эпигенетическими маркерами, с возрастом меняются во многих органах человеческого тела, что привело к созданию «часов старения», отслеживающих потерю этих эпигенетических меток в определенных местах генома. Однако для выявления процессов старения, которые можно замедлить или обратить вспять, необходимы данные с гораздо большего количества участков, особенно в мозге.
Новое исследование, опубликованное 11 марта в журнале Cell, картировало эти метки в мозге мыши, объединив данные более чем 200 000 клеток в самый сложный из когда-либо созданных эпигенетических атласов старения. Исследование показало, как старение влияет на различные области мозга, и является шагом к аналогичным исследованиям человеческого мозга. В целом, работа рисует картину геномов, которые со временем постепенно теряют контроль над своими важнейшими функциями. «Это показывает, что старение — это не просто износ, это потеря контроля над регуляцией генов», — прокомментировал Дэвид Синклер, генетик из Гарвардского университета, не участвовавший в исследовании.
Несмотря на невероятное разнообразие типов клеток в организме, каждая клетка, независимо от ее роли, содержит один и тот же геном. «Одной лишь последовательности ДНК недостаточно, чтобы направить процесс создания клетки», — пояснил Джозеф Экер, генетик из Института Солка в Сан-Диего и соавтор нового исследования. Вместо этого эпигенетический контроль решает, как экспрессируются гены в клетке. Жесткий эпигенетический контроль особенно важен в мозге, где нейроны должны существовать на протяжении всей жизни и не могут позволить себе ошибиться в экспрессии генов и изменить свою физиологию.
В новом исследовании Экер работал в тесном сотрудничестве с Маргаритой Беренс, нейробиологом из Института Солка. Исследователи изучили мозг мышей в трех возрастах: раннем возрасте (2 месяца), взрослом (9 месяцев) и пожилом (18 месяцев). Они разрезали мозг на 18 сверхтонких срезов, извлекли из срезов клеточные ядра, содержащие ДНК, и проанализировали ключевые эпигенетические сигналы.
Один из них, называемый метилированием, включает присоединение небольшой химической метки (метильной группы) к основаниям ДНК. Метилирование обычно «выключает» экспрессию гена, и команда Экера увидела, что геномы мышей с возрастом теряют метильные метки. Например, гены иммунитета в клетках мозга, называемых микроглией, у пожилых мышей экспрессировались более активно из-за снижения количества метильных групп, подавляющих эти гены.
Это деметилирование происходило по всему геному и могло иметь мультипликативный эффект, поскольку происходило на участках транспозонов — так называемых «прыгающих генов». Это повторяющиеся последовательности ДНК, которые могут копировать и вставлять себя в другие места генома. Многократные «прыжки» генов могут нарушить экспрессию многих других генов, что потенциально может привести к последствиям для функций мозга. По словам Синклера, эти генетические элементы оставались незамеченными. «Это гены, которые мы в значительной степени игнорировали, но они удивительно точно коррелируют со старением, что позволяет предположить, что мы можем терять контроль над частями генома, центральными для старения мозга», — сказал он.
Команда также проанализировала структуру хроматина — комплекса ДНК и белка, который организует наши гены в плотно упакованные хромосомы. Исследователи обнаружили, что усиленная экспрессия генов в стареющем мозге изменяет структуру хроматина, добавляя дополнительные маленькие плотные петли, называемые топологически ассоциированными доменами (TADs), которые представляют собой перегородки в геноме, организующие экспрессию генов. В исследовании команда пишет, что увеличение количества TADs может служить новым маркером старения.
Потеря контроля и «супер-старение»
Потеря геномами контроля над своими функциями может иметь важные последствия для того, как работает наш организм в старости. Экер и Беренс отмечают, что организм реагирует на усиление активности прыгающих генов иммунными реакциями, убивающими клетки мозга, что потенциально может нарушить тонкую нейронную архитектуру. Они указали на недавнюю статью в журнале Nature, показывающую, что у «супер-старожилов», сохраняющих высокую память в старости, в центрах памяти мозга больше клеток-предшественников. Экер и Беренс предположили в интервью Live Science, что у супер-старожилов может быть более низкий уровень активации прыгающих генов, что, в свою очередь, может позволить этим и другим важным нейронам жить дольше.
Это исследование открывает новые перспективы для понимания механизмов нейродегенеративных заболеваний. Потеря эпигенетического контроля, особенно в отношении транспозонов, может быть связующим звеном между нормальным старением и такими патологиями, как болезнь Альцгеймера и Паркинсона. Если в стареющем мозге активируются древние вирусоподобные последовательности, это запускает воспалительные реакции, которые нейробиологи все чаще рассматривают как ключевой фактор развития нейродегенерации. Понимание того, как эпигенетически подавлять эти элементы, может стать основой для новых терапевтических стратегий, направленных не на симптомы, а на фундаментальные механизмы возрастного упадка мозга.
Для ученых текущее исследование является шагом к достижению более масштабной цели — эпигенетическому секвенированию человеческого мозга. Учитывая, что продолжительность жизни человека значительно больше, чем у мыши, и что наш мозг обладает уникальными особенностями (например, более длительным периодом нейропластичности), создание аналогичного атласа для человека потребует огромных вычислительных ресурсов и международной кооперации. Однако, как подчеркивают авторы, мышиная модель дает необходимую экспериментальную платформу: она позволяет не только наблюдать, но и вмешиваться в процесс, проверяя, можно ли замедлить или обратить вспять эпигенетические изменения с помощью фармакологических или генетических методов. Успех в этом направлении может привести к созданию принципиально новых подходов к продлению когнитивного здоровья и профилактике возрастных заболеваний мозга.
