Тайный регулятор сахара: как кишечные вирусы управляют метаболизмом и защищают от диабета

Вирусы, обитающие в кишечнике (в совокупности называемые кишечным виромом), активируют иммунную систему, помогая усваивать углеводы и тем самым снижая скачки сахара в крови. Это показало новое исследование на мышах.

Результаты, опубликованные 11 марта в журнале Cell Host & Microbe, позволяют предположить, что виром может играть важную роль в развитии метаболических нарушений, таких как диабет, отмечают авторы работы.

«Вирусы — самые многочисленные обитатели человеческого тела. Их больше, чем человеческих клеток, бактериальных клеток и любых других клеток, — рассказал Live Science Джереми Барр, вирусолог из Университета Монаша в Австралии, не принимавший участия в исследовании. — Однако их роль остается огромным черным ящиком».

Барр добавил, что новые данные закладывают основу для будущей вирусной терапии заболеваний, связанных с изменениями в сообществе микроорганизмов, населяющих кишечник.

Триллионы вирусов обитают в различных органах, включая кишечник, легкие, печень, почки и мозг. Большинство вирусов в кишечнике — это бактериофаги, которые заражают бактерии и влияют на их рост, формируя тем самым более масштабную экосистему кишечных микробов.

Предыдущие работы показали, что состав кишечных бактериофагов меняется при таких метаболических нарушениях, как ожирение, неалкогольная жировая болезнь печени и диабет 2-го типа. Это побудило Айкунь Фу, микробиолога из Чжэцзянского университета в Китае, и его коллег предположить, что вирусы, инфицирующие бактерии, могут влиять на то, как организм усваивает и переваривает питательные вещества — процессы, тесно связанные с метаболическим здоровьем.

Чтобы проверить свою гипотезу, авторы нарушили кишечный виром мышей, используя противовирусный коктейль, который снижал уровень бактериофагов. Затем в течение 25 дней мышей кормили либо пищей с высоким содержанием углеводов, либо с высоким содержанием жиров. Нарушение вирома не оказало заметного влияния на переваривание и усвоение питательных веществ у животных на жировой диете. Однако у мышей, получавших углеводную пищу, толерантность к глюкозе оказалась нарушена, хотя экспрессия генов, связанных с перевариванием и всасыванием углеводов, у них повысилась. Кишечник этих животных расщеплял углеводы слишком быстро, что приводило к резкому скачку уровня глюкозы в крови — ключевому признаку диабета.

«Тот факт, что виром может напрямую стимулировать и активировать углеводный обмен — фундаментальный путь получения и сохранения энергии, — является абсолютно новым открытием», — отметил Джереми Барр.

Противовирусный коктейль не повлиял на разнообразие и функцию кишечных бактерий, что указывает на то, что последствия нарушения вирома были независимы от бактериальной составляющей микробиома.

В другом эксперименте команда увеличила вирусную нагрузку в кишечнике стерильных мышей, у которых изначально отсутствовал микробиом. Для этого исследователи либо пересаживали вирусы из фекалий другой мыши, либо вводили бактериофаги непосредственно в кишечник. В обоих случаях у мышей улучшилась толерантность к глюкозе и снизилась экспрессия генов, отвечающих за переваривание и всасывание углеводов.

Чтобы понять, как бактериофаги вызывают эти метаболические изменения, Фу и его команда ввели в кишечник мышей флуоресцентные вирусоподобные частицы (вирусные белки, неспособные к репликации). Наблюдения показали, что вирусы поглощались Т-клетками — подмножеством иммунных клеток. Последующий анализ продемонстрировал, что виром стимулирует иммунную систему высвобождать белки, которые препятствуют избыточному поступлению глюкозы в кровь. В отсутствие фагов этот иммунный ответ ослабевает, и больше сахара быстро попадает в кровоток.

Исследователи повторили эксперименты с использованием органоидов тонкого кишечника человека — миниатюрных копий органа, выращенных из стволовых клеток в лаборатории, — которые были заселены кишечными вирусами человека. Они наблюдали схожую взаимосвязь между виромом, иммунной системой и углеводным обменом.

«Тот факт, что виром может напрямую стимулировать и активировать углеводный обмен — фундаментальный путь получения и сохранения энергии, — является абсолютно новым», — подчеркнул Барр.

Исследование также указывает на то, что ученым необходимо учитывать вирусы при изучении здоровья кишечника, считает Корин Морис, микробиолог из Университета Макгилла, не участвовавшая в работе. «Они показывают, что существует взаимодействие между виромом и иммунной системой, которое мы раньше не замечали», — отметила Морис в комментарии Live Science.

Хотя полученные данные подчеркивают важность вирусов в углеводном обмене, исследователи пока не знают, как разные типы вирусов могут влиять на этот процесс.

Открытие роли бактериофагов как посредников в метаболизме глюкозы открывает совершенно новое направление в изучении метаболических заболеваний. Долгое время считалось, что основная функция этих вирусов сводится лишь к контролю бактериальных популяций — своего рода «хищничеству» на микробном уровне. Однако работа Айкунь Фу показывает, что виром является полноценным участником сложной оси „микробиота — иммунитет — метаболизм хозяина“. По сути, бактериофаги выступают в роли молекулярных дирижеров: инфицируя определенные штаммы бактерий или напрямую взаимодействуя с Т-клетками, они задают тон всему иммунному ответу, который, в свою очередь, регулирует, сколько сахара попадет в кровь после еды.

Это открытие имеет далеко идущие последствия. Во-первых, оно объясняет, почему далеко не всегда удается достичь желаемого эффекта, воздействуя исключительно на бактериальный компонент микробиома с помощью пробиотиков или пребиотиков. Возможно, ключевым звеном, которое долгое время ускользало от внимания ученых, был именно виром.

Во-вторых, полученные данные дают толчок к разработке принципиально новых терапевтических стратегий. Сейчас Фу планирует создать препараты или методы, позволяющие целенаправленно изменять состав кишечного вирома для лечения диабета и других метаболических нарушений. Однако, как подчеркивают эксперты, прежде чем говорить о клиническом применении, предстоит огромная работа по изучению поведения вирома у человека: необходимо понять, как его состав варьируется в зависимости от возраста, типа питания, стадии заболевания и генетических особенностей человека. Разгадка этих механизмов позволит превратить вирусное сообщество из «черного ящика» в мощный инструмент прецизионной медицины.