Вакцина от ВИЧ на основе «ДНК-оригами» показала многообещающие результаты в исследовании на мышах

Новое исследование на мышах показало, что вакцина, созданная с помощью технологии «ДНК-оригами», активирует больше ключевых иммунных клеток, необходимых для борьбы с ВИЧ, чем традиционные вакцины на основе белковых каркасов.

«ДНК-оригами» — это точно сконструированный трёхмерный каркас из свёрнутой ДНК, который может удерживать и отображать вирусные антигены — частицы вирусов, которые иммунная система способна распознавать и атаковать.

Результаты нового исследования на мышах, опубликованные 5 февраля в журнале Science, указывают на «потенциальный прорыв», который может «изменить наш подход к активной иммунотерапии и дизайну вакцин», — заявил в пресс-релизе соавтор исследования Марк Бейт, профессор биологической инженерии Массачусетского технологического института.

Почему этот метод может стать революционным? Ответ кроется в том, как иммунная система воспринимает ДНК-вакцины по сравнению с традиционными.

Как работает вакцина на основе ДНК-оригами

Традиционные вакцины обычно используют ослабленные или убитые вирусы, чтобы стимулировать иммунные клетки вырабатывать антитела против белков на поверхности вируса. Связываясь с этими белками, антитела блокируют проникновение вируса в клетки человека и «метят» патоген для уничтожения другими иммунными клетками.

Этот процесс формирует иммунитет, заставляя организм создавать «B-клетки памяти», которые сохраняются и активируются гораздо быстрее при повторной встрече с тем же патогеном.

Однако сегодня многие вакцины используют не целые вирусы, а только поверхностные антигены, закреплённые на синтетических вирусоподобных частицах. Эти наноструктуры имитируют размер и геометрию вирусов, но не способны вызвать инфекцию.

Большинство современных вирусоподобных частиц создаются на основе белковых каркасов, которые иммунная система воспринимает как «чужеродные», что запускает нежелательный («нецелевой») иммунный ответ против самого каркаса. Предыдущие исследования показывают, что в некоторых случаях это может ослаблять реакцию на антиген.

В новом исследовании учёные заменили белковый каркас на каркас из ДНК, что позволило резко снизить нецелевой иммунный ответ. Новая вакцина стимулировала выработку в три раза большего количества важных B-клеток памяти по сравнению с современными белковыми нановакцинами.

Джон Мур, исследователь ВИЧ из Медицинского колледжа Вейлла Корнелла, не участвовавший в работе, назвал исследование «элегантным». Оно наглядно демонстрирует, что устранение иммунного ответа на каркас направляет реакцию организма «в нужное русло», — сказал он Live Science.

Однако он предупредил, что ещё предстоит выяснить, сохранится ли такая точность иммунного ответа у людей.

Преимущество перед конкурентами?

ВИЧ уклоняется от иммунной системы, постоянно меняя форму своих поверхностных белков, поэтому антитела, работающие против одного штамма, часто бессильны против других. Именно поэтому разработка вакцины против ВИЧ — «невероятно сложная задача», — отметил Адам Уитли, иммунолог из Мельбурнского университета, не участвовавший в исследовании.

По его словам, вакцина должна стимулировать выработку так называемых «широко нейтрализующих антител» против вируса. Эти антитела прикрепляются к участкам вируса, которые почти не меняются от штамма к штамму.

Одним из примеров таких антител является VRC01. Оно было обнаружено у небольшого числа людей с ВИЧ, чей организм вырабатывает широкий спектр антител. VRC01 нацелено на уязвимую область на внешней оболочке ВИЧ — так называемый CD4-связывающий участок. Это «ключ», с помощью которого вирус проникает в иммунные клетки человека, и он мало различается у разных штаммов.

Проблема в том, что B-клетки, способные вырабатывать антитела, подобные VRC01, чрезвычайно редки в организме человека, — объяснил Раис Андраби, иммунолог из Университета Пенсильвании, не участвовавший в работе. Активация этих трудноуловимых клеток «становится инженерной задачей», — сказал он Live Science.

Чтобы нацелиться на эти редкие B-клетки, исследователи тщательно сконструировали вакцину, разместив антиген ВИЧ на ДНК-каркасе. Разработанный около десяти лет назад антиген имитирует CD4-связывающий участок и избирательно связывается с рецепторами этих редких B-клеток, инициируя выработку широко нейтрализующих антител.

Идея объединить антиген с ДНК-оригами возникла у учёных после тестирования этого подхода в экспериментальной вакцине против COVID-19. Они обнаружили, что иммунная система практически не реагирует на ДНК-каркас.

«Это свойство показалось особенно полезным в случае с ВИЧ, где интересующие нас B-клетки исключительно редки», — заявила в пресс-релизе первый автор исследования Анна Романова, иммунолог из Массачусетского технологического института.

Они предположили, что доставка антигена на «молчащем» каркасе снизит конкуренцию с другими, нерелевантными B-клетками и тем самым усилит целевой иммунный ответ против ВИЧ. В ходе исследования они обнаружили, что подход с «молчащим» каркасом действительно усилил популяцию B-клеток, производящих широко нейтрализующие антитела. (При этом они пока не оценили, сколько именно таких антител реально вырабатывается; этот вопрос предстоит изучить в будущем.)

«Мы все были удивлены», — сказал Бейт, — что ДНК-оригами превзошло стандартные вирусоподобные частицы в стимуляции нужного ответа B-клеток.

В целом, неясно, насколько вредна для организма выработка иммунного ответа против самого каркаса, — отметил Уитли. Но в случае ВИЧ целевые B-клетки настолько редки, что даже небольшой нецелевой ответ, по-видимому, подавляет реакцию на целевой антиген.

Дорога впереди

Разработка вакцины на основе ДНК-оригами не была простой: ранние версии вызывали слабый иммунный ответ. Отчасти это было связано с тем, что после инъекции эти вакцины не достигали специализированных иммунных клеток внутри лимфатических узлов, где происходит обучение B-клеток.

Чтобы исправить это, команда переработала ДНК-частицы, разместив антигены ВИЧ более точно и плотно. Это позволило доставлять их в нужные зоны лимфатических узлов. Исследователи также добавили молекулу, помогающую активировать T-клетки, которые способствуют развитию критически важного иммунного ответа. Такое привлечение T-клеток естественным образом происходит при использовании вакцин с белковыми каркасами.

«Меня поражает, насколько эффективно они модифицировали свой ДНК-каркас различными способами, чтобы заставить его работать, — сказал Уитли. — Думаю, главное его преимущество в том, что он действительно легко настраивается».

Авторы исследования предполагают, что ДНК-оригами может применяться не только для ВИЧ, но и для создания вакцин против других быстро мутирующих вирусов, например, гриппа. Эффективность таких вакцин может повыситься за счёт фокусировки иммунного ответа.

Однако ещё предстоит выяснить, насколько хорошо эта технология будет работать на людях. Андраби пояснил, что вакцинация от ВИЧ — задача «очень сложная», и для развития иммунного ответа со временем может потребоваться несколько компонентов. «Нельзя будет обойтись одной или двумя инъекциями», — добавил он.

Тем не менее, — сказал он, — «они нашли верный первый шаг».