Ученые успешно «перепрограммировали» клетки у мышей, чтобы обратить вспять старение

Станут ли антивозрастные технологии реальностью?

В 2020 году стало известно, что Джефф Безос и Юрий Мильнер инвестировали в Altos Labs, новый стартап в области продления жизни. Эта компания сделала ставку на технологию перепрограммирования, которая, по некоторым предположениям, теоретически может не только остановить старение, но и сделать уже состарившиеся клетки моложе — также известная как технология обратного старения.

Короче говоря, суть этого метода заключается в том, что необходимо начать работу нескольких факторов транскрипции (факторов Яманаки) в клетках – а они, в свою очередь, начинают переупаковку клеточной ДНК. В результате становится доступным для чтения больше генов, а клетка в целом становится моложе (то есть по своим возможностям и работе генов она больше напоминает клетки молодого организма).

В крайнем варианте такое перепрограммирование превращает любую взрослую клетку в эмбриональную стволовую клетку, лишенную специализации. Но для того, чтобы продлить жизнь, ученые рассчитывают использовать метод частичного перепрограммирования – то есть начать работу факторов Яманаки на короткое время, чтобы лишь незначительно снизить возраст клеток.

Ученые создали генетически модифицированных мышей

Несколько групп исследователей, в том числе команда Хуана Карлоса Изписуа Бельмонте (Juan Carlos Izpisua Belmonte), профессора Института Солка, создали генетически модифицированных мышей.

В их геном была вставлена регуляторная область, которая начала работать в присутствии препарата доксициклин и вызвала экспрессию факторов Яманаки. Группа Бельмонте заставила этих мышей стареть ускоренными темпами и показала, что предоставление им небольших доз доксициклина может продлить их жизнь.

Однако этот эксперимент еще не был воспроизведен со здоровыми мышами. Исследователи изучали только влияние перепрограммирования на конкретные процессы, такие как регенерация мышц. Поэтому теперь команда Belmonte (которая с тех пор стала членом Altos Labs) решила проверить, насколько эффективны различные режимы перепрограммирования в здоровом организме и какие ткани подвержены им. купить бу сервер в европе

Авторы работы использовали тот же метод, что и раньше: они работали с мышами, в клетках которых факторы Яманака начали экспрессироваться в ответ на доксициклин. Исследователи протестировали три режима частичного перепрограммирования.

Некоторым мышам давали доксициклин по схеме 2 после 5 (2 дня приема лекарств, затем 5 выходных) от 12 до 22 месяцев жизни, другим от 15 до 22, а третьи только один месяц, когда им было уже 25 месяцев. Эти схемы имитируют различные стратегии возможного использования у людей: начиная со среднего возраста, начиная с предпенсионного возраста или уже в пожилом возрасте.

Ученые опасались, что такая терапия может быть небезопасной: клетки, которые регулярно перепрограммируются, рискуют превратиться в опухолевые клетки. Однако ни одна группа мышей не начала худеть, и они не заметили у них неврологических отклонений.

Сработало ли обратное старение на мышах?

Чтобы выяснить, влияет ли перепрограммирование на старение отдельных тканей, ученые использовали эпигенетические часы, модель, которая оценивает биологический возраст клеток по набору эпигенетических меток на ДНК. Они проверили клетки крови, печени, легких, селезенки, кожи и мышц – и выяснили, что биологический возраст значительно (р< 0,05) снижается только при длительной терапии (7 месяцев) и то не во всех тканях, в основном только в коже и почках.

Ученые обнаружили подобные эффекты на уровне транскриптома, то есть экспрессии генов в клетках. Влияние длительной терапии было гораздо заметнее, чем краткосрочной – набор рабочих генов стал более похожим на таковой у молодых мышей. Однако даже при кратковременном перепрограммировании в 1 месяц количество генов, активность которых отличала молодых мышей от старых, уменьшалось.

Но когда исследователи посмотрели на то, что происходит на уровне крови – то есть измерили концентрацию трехсот различных веществ в сыворотке – они в очередной раз убедились, что перепрограммирование должно быть долгосрочным.

У мышей, получавших доксициклин в возрасте от 12 до 17 месяцев, сывороточные уровни веществ не сильно отличались от контрольной группы, которую ничем не лечили. Заметные отличия появились только к 22-му месяцу терапии – только тогда кровь экспериментальной группы животных стала заметно похожа на кровь молодых мышей.

Таким образом, долгосрочная терапия оказалась более выигрышной стратегией, чем краткосрочная терапия – хотя последняя, судя по всему, тоже не остается незамеченной. Тем не менее, остается много вопросов о технологии частичного перепрограммирования. Например, не очень понятно, почему кожа и почки реагируют на нее лучше, чем другие органы – то ли потому, что их легче «омолодить», то ли это просто недостаток экспериментальной методики.

Будущее антивозрастных исследований

Кроме того, неясно, что именно происходит с процессом старения у мышей. По-видимому, они не прекращают старение сразу, так как, по некоторым признакам, мыши после 5 месяцев терапии неотличимы от сородичей, стареющих обычным способом. Но после этого появляются различия – и непонятно, означает ли это, что старение остановилось или началось «омоложение» в той или иной форме. Наконец, неизвестно, может ли перепрограммирование действительно продлить жизнь здоровым мышам. Такие данные пока не опубликованы.

Тем не менее, частичное перепрограммирование дает хорошие результаты в лечении некоторых заболеваний – пока, правда, тоже только у мышей.