Белок-невидимка: как кератин управляет воспалением кожи при псориазе и экземе
Белки кератина образуют нашу кожу, волосы и ногти — но когда они мутируют, они могут нарушить работу иммунной системы, вызывая такие заболевания, как псориаз и экзема, предполагает новое исследование. В новом исследовании, опубликованном в среду (8 апреля) в журнале Science Translational Medicine, исследователи идентифицировали мутантный белок кератина, который может нарушать процессы, обычно помогающие клеткам кожи управлять воспалением. Этот сбой может помочь объяснить, как возникают воспалительные заболевания кожи.
Исследование сфокусировалось на кератине 16 — форме кератина, которая, как известно, мутирована при редком заболевании, называемом врождённая пахионихия (ВП), и ранее была связана с различными воспалительными заболеваниями кожи. Первый автор исследования Эрез Коэн, постдокторант, изучающий клеточный стресс в Мичиганском университете, и старший автор Пьер Куломб, заведующий кафедрой клеточной и биологии развития Медицинской школы Мичиганского университета, заявили, что их работа может указать на новые методы лечения. «Знание того, что кератин 16 действует как воспалительный тормоз, даёт нам прямую мишень для новых методов лечения и диагностики», — заявили они Live Science в совместном заявлении.
Роль кератина в воспалении кожи
Исследователи сосредоточились на ВП, потому что известно, что это генетическое заболевание вызывается мутациями в гене KRT16, который содержит инструкции по производству кератина 16. При ВП эти мутации нарушают сеть филаментов, которая помогает клеткам кожи в зонах тела с высоким трением, таких как подошвы ног, сопротивляться механическому стрессу. В результате такие действия, как ходьба или бег, вызывают разрушение и воспаление клеток кожи, образуя болезненные мозоли и волдыри. У людей без ВП кожа увеличивает выработку кератина 16 при столкновении со стрессорами, такими как воспаление.
«Кератины подобны стальным тросам или стальным балкам клетки», — рассказала Live Science Венди Боллаг, профессор кафедры физиологии Университета Огасты, не участвовавшая в исследовании. «Эта прочность на разрыв необходима для кожи, без неё она склонна к разрывам, трещинам. Микроорганизмы могут проникнуть внутрь, что вызовет реакцию иммунной системы и спровоцирует воспаление». А у людей с хроническим воспалением кожи ткань постоянно производит много кератина 16. «Понимание того, почему эти специфические белки кератина резко возрастают во время воспаления и напрямую вызывают заболевание при мутации, имеет потенциал для выявления новых способов лечения ВП, псориаза и связанных с ними состояний», — заявили Коэн и Куломб.
Итак, Коэн, Куломб и их коллеги поставили целью раскрыть механизм связи между кератином 16 и ВП. Они изучили образцы утолщённой кожи пациентов с ВП, а также образцы лабораторных мышей с аналогичным состоянием. Они также отключили ген KRT16 у второй группы мышей, чтобы посмотреть, что произойдёт, если ген вообще не будет работать. Они обнаружили, что когда ген кератина 16 мутирован или отсутствует, воспаление кожи резко возрастает. По словам Коэна и Куломба, эти результаты показали, что «K16 в норме действует как «тормоз» для сигналов, производимых клетками кожи для рекрутирования иммунной системы».
Эти сигналы включали интерфероны I типа — семейство белков, которые помогают контролировать воспаление и координировать иммунные ответы против вирусов и рака. Как у пациентов, так и у мышей с ВП сигнализация интерферона I типа была более активной, чем у людей и мышей без этого состояния, обнаружили исследователи. Такое же увеличение наблюдалось у мышей с полным отсутствием кератина 16, что позволяет предположить, что когда белок отсутствует, интерфероны активируют мощный иммунный ответ и большее воспаление. С другой стороны, когда кератин 16 присутствовал, активность этих интерферонов модулировалась, а воспаление уменьшалось.
Исторически сложилось так, что кератин 16 был «наиболее известен как структурный белок», заявили Коэн и Куломб. Знание об этой другой функции «полностью меняет наше представление о защитной системе кожи и роли, которую кератины играют в ней», — сказали они. Боллаг отметила, что исследование выглядит тщательным, а его результаты убедительными. «Эта статья ещё более впечатляющая, чем я думала, с точки зрения всех различных методов и подходов, которые были использованы, чтобы показать, что кератин 16 регулирует сигнализацию интерферона в коже», — сказала она. «Если вы используете несколько различных методов и подходов, и все они подтверждают одно и то же, это очень мощный способ показать, что то, на что вы смотрите, реально».
Авторы исследования выражают оптимизм, что их результаты могут иметь большое значение для будущих методов лечения кожных заболеваний. Фактически, в исследовании они продемонстрировали, что ингибитор интерферонов I типа помог очистить кожные поражения на мышиной модели ВП. «Понимание этой вновь обнаруженной связи создаёт возможность для изучения сигнализации интерферона I типа как новой терапевтической мишени при ВП», — заявили они.
Открытие, сделанное Коэном, Куломбом и их коллегами, — это не просто ещё одна деталь в сложной картине дерматологии. Это фундаментальный сдвиг в понимании того, как работает наша кожа. Долгое время кератины воспринимались как пассивные «строительные леса» — прочные, но скучные. Их роль сводилась к механической защите: не дать клетке развалиться под давлением. Теперь выясняется, что кератин 16 — это активный участник иммунной сигнализации, своего рода «диспетчер», который решает, когда и насколько сильно должна реагировать наша иммунная система.
Аналогия с «тормозом», которую используют авторы, очень точна. Если представить иммунную систему как автомобиль, то кератин 16 — это педаль тормоза. Без него (или с неисправным тормозом) машина разгоняется всё быстрее и быстрее, даже если водитель (клетка) не хочет ехать быстро. Воспаление, которое должно было быть локальной и контролируемой реакцией на травму или инфекцию, становится хроническим и неконтролируемым. Именно это мы видим при псориазе, экземе и других аутоиммунных заболеваниях кожи: иммунная система атакует собственные клетки, вызывая покраснение, шелушение, зуд и боль.
Особенно интересна связь с интерферонами I типа. Интерфероны — это «сирена», которую организм включает при вторжении вирусов. Но если сирена не выключается, она начинает вредить. При многих аутоиммунных заболеваниях (волчанка, ревматоидный артрит) наблюдается хроническая активация интерферонов I типа. Теперь мы знаем, что и при кожных заболеваниях этот механизм играет ключевую роль. И самое главное — у нас уже есть лекарства, которые могут эту сирну приглушить. Ингибиторы интерферона I типа (например, анифролумаб, который уже одобрен для лечения волчанки) теоретически могут быть эффективны и при ВП, псориазе и экземе.
Практические последствия этого открытия огромны. Во-первых, диагностика. Если мы знаем, что мутации в кератине 16 ведут к определённому типу воспаления (интерфероновому), то генетический тест может предсказать, насколько агрессивно будет протекать болезнь и какие методы лечения будут наиболее эффективны. Персонализированная медицина приходит и в дерматологию.
Во-вторых, терапия. Сегодня псориаз и экзема лечатся в основном иммуносупрессорами — препаратами, которые тушат весь иммунный пожар, но с риском побочных эффектов (инфекции, токсичность). Ингибиторы интерферона — это более точный инструмент. Они действуют как целевой огнетушитель, который тушит только то, что нужно, не заливая водой весь дом. Эксперимент на мышах, где ингибитор интерферона I типа очистил кожные поражения, выглядит очень обнадёживающе.
Однако до клинических испытаний на людях ещё далеко. Во-первых, необходимо подтвердить, что механизм, выявленный на мышах и в образцах кожи пациентов с редким заболеванием ВП, работает так же и при «обычных» псориазе и экземе. Скорее всего, так и есть, но потребуются дополнительные исследования. Во-вторых, ингибиторы интерферона — очень дорогие препараты. Даже если они докажут свою эффективность, вопрос об их доступности для миллионов пациентов с хроническими кожными заболеваниями останется открытым.
Тем не менее, работа Коэна и Куломба — это яркий пример того, как изучение редких болезней (ВП) может пролить свет на общие механизмы и привести к прорывам в лечении распространённых заболеваний. В этом и есть красота фундаментальной науки: исследуя «поломку» в редком гене, мы узнаём, как работает «исправная» система у всех нас. И иногда «строительные леса» оказываются гораздо интереснее, чем мы думали.
Эта статья носит исключительно информационный характер и не предназначена для предоставления медицинских консультаций.
