Геном вечной жизни: как гренландская акула обманывает рак и время

Первая в истории полная расшифровка генома гренландской акулы раскрыла генетические подсказки, объясняющие, как эти животные избегают рака и живут сотни лет. Эта работа способна проложить путь к лучшему пониманию возрастных заболеваний у человека.

Гренландские акулы (Somniosus microcephalus) обычно достигают 4–5 метров в длину и ведут долгую жизнь в водах Северной Атлантики и Северного Ледовитого океана. Об этих акулах известно немного, в частности потому, что они обитают на глубинах до 2,65 километра. По оценкам ученых, они живут около 400 лет и достигают половой зрелости лишь примерно в 150 лет, что делает их самыми долгоживущими позвоночными в мире.

Теперь новое исследование Сигэхару Киноситы, химика-рыболога из Токийского университета, и его коллег раскрыло почти полную последовательность — 96,7% — генома гренландской акулы. В своей работе, опубликованной 19 мая в журнале PNAS, ученые обнаружили целый ряд генов, которые могут быть связаны с феноменальным долголетием этих хищников.

Одним из ключевых открытий стали генетические изменения, касающиеся уникальных аминокислотных замен в линкерных гистонах — группе белков, наматывающих и упаковывающих ДНК. Эти изменения могут стабилизировать структуру хроматина акулы — комплекса ДНК и белков, из которого состоят хромосомы. Это, в свою очередь, может способствовать подавлению накопления повреждений ДНК на протяжении исключительно долгой жизни акулы, пояснил Киносита в письме Live Science.

Исследователи также обнаружили, что семейства генов, связанных с иммунными реакциями и путями репарации ДНК, у гренландской акулы значительно расширены. Это открытие, по словам Киноситы, подтверждает идею о том, что эффективное восстановление повреждений и регуляция иммунной системы являются ключевыми компонентами одновременно и долголетия, и устойчивости к раку.

Третьим открытием, проливающим свет на секреты долголетия акул, стало заметное расширение генов ферритина, участвующих в хранении и регуляции железа. Такое генное расширение указывает на то, что акулы обладают усиленной способностью контролировать метаболизм железа и ограничивать окислительный стресс, который может повреждать ДНК и приводить к раку. Возможно, это также означает, что они ограничивают механизм ферроптоза — железозависимой формы программируемой клеточной гибели.

«Наш геномный анализ выявил множественные свидетельства, указывающие на повышенную стабильность генома и стрессоустойчивость у гренландской акулы, — отметил Киносита. — Экстремальное долголетие, по-видимому, регулируется не одним-единственным геном, а скоординированными изменениями во множестве биологических систем, включая стабильность генома, метаболизм железа, иммунную функцию и устойчивость к стрессу». Он добавил, что эта работа способна обогатить исследования старения человека и возрастных заболеваний.

Особенности, связанные с усилением иммунитета, устойчивостью к раку, репарацией ДНК и стабильностью хроматина, возможно, помогают объяснить экстремальную продолжительность жизни акулы, считает Дорота Сковроньска-Кравчик, физиолог и биофизик из Калифорнийского университета в Ирвайне. Недавно она показала, как гены, связанные с восстановлением ДНК в сетчатке, помогают сохранять зрение гренландской акулы ясным на протяжении всей ее долгой жизни. «Это может быть связано с долголетием и устойчивостью к раку, но для прямой проверки этой идеи потребуются функциональные исследования», — отметила Сковроньска-Кравчик, не принимавшая участия в данной работе.

Предыдущие исследования показали, что метаболизм гренландских акул остается стабильным в течение всей их жизни — и это называют еще одной причиной их эпического долголетия.

Аарон Макнил, биолог из Университета Дэлхаузи в Новой Шотландии, не участвовавший в исследовании, отметил в беседе с Live Science, что результаты подтверждают представление об особенно долгой жизни этих акул. Однако Макнил скептически относится к 400-летней оценке возраста, которая основана на следах радиоуглеродных изотопов, оставшихся от ядерных испытаний времен Холодной войны и обнаруженных в глазах акул. Хрусталик глаза растет слоями, и положение изотопа в этих слоях дает фиксированную точку во времени, помогающую оценить возраст животного.

Медленное перемешивание различных слоев океана в холодных глубинах, где обитают гренландские акулы, означает, что радиоуглерод от бомб мог достигать глубоководья дольше, и, таким образом, оценка возраста акул может быть завышенной. «Но мы точно знаем, что они чертовски стары — минимум 200 лет», — говорит Макнил.

Глубинная аптека: что акула может рассказать о человеческом старении

Геном гренландской акулы, состоящий примерно из 6,5 миллиардов пар оснований — почти вдвое больше, чем у человека, — оказался настоящей сокровищницей для геронтологов. Но самое интригующее в этой работе — не сам размер генетического кода, а то, как эволюция на протяжении миллионов лет вытачивала в нем механизмы, противостоящие самому времени.

Одной из самых поразительных находок стала дупликация гена TP53 — знаменитого «стража генома», который в человеческом организме представлен лишь одной копией и мутации в котором обнаруживаются почти в половине всех случаев рака у людей. У гренландской акулы таких копий несколько, и, предположительно, они работают как распределенная система безопасности: если одна копия выходит из строя, другие продолжают стоять на страже, не позволяя поврежденным клеткам бесконтрольно делиться.

Еще один неожиданный поворот связан с ферритином. Обычно накопление железа в тканях считается одним из маркеров старения: с годами организм хуже справляется с его регуляцией, свободное железо запускает цепные реакции окисления, повреждающие клеточные мембраны и ДНК. Но гренландская акула, похоже, нашла способ превратить потенциальную угрозу в преимущество. Расширенное семейство генов ферритина действует как высокоэффективная система хранения — что-то вроде молекулярного сейфа, который запирает избыточное железо прежде, чем оно успеет натворить бед.

«Представьте себе дом с идеальной электропроводкой, — поясняет аналогию Дорота Сковроньска-Кравчик. — У большинства из нас к старости изоляция проводов изнашивается, где-то начинает искрить, где-то происходит короткое замыкание. А у гренландской акулы проводка проложена так, что даже через 300 лет все контакты остаются в идеальном состоянии».

Однако путь от расшифровки генома глубоководной акулы до создания лекарства от старости для человека неблизкий. Функциональные исследования, о которых говорит Сковроньска-Кравчик, потребуют разработки клеточных моделей и, возможно, трансгенных лабораторных организмов, в которых «акульи» версии генов можно будет включать и выключать по отдельности. Следующим логическим шагом станут эксперименты на короткоживущих рыбах — например, на киллифишах, чей жизненный цикл составляет всего несколько месяцев, — чтобы проверить, действительно ли внедрение акульих генов способно замедлить старение.

Пока же гренландская акула продолжает свой неторопливый дрейф в холодных глубинах — живое доказательство того, что старение не является универсальной неизбежностью, а представляет собой биологический процесс, который эволюция способна растянуть почти до невообразимых пределов. И где-то в лабиринтах ее генома, возможно, уже сейчас запрятан ответ на вопрос, который человечество задает себе с незапамятных времен: как прожить не просто долго, но и сохранить здоровье до самого конца.

«Мы только начинаем прикасаться к этой теме, — резюмирует Киносита. — Но я убежден, что природа уже изобрела решения для большинства проблем, которые мы пытаемся решить в лабораториях. Нужно лишь знать, где искать».