Гормон, который подводит память: как эстроген в мозге усиливает уязвимость перед стрессом

Высокий уровень эстрогена в мозговом центре памяти способен ухудшать устойчивость человека к травматическим событиям, склоняя чашу весов в сторону развития проблем с памятью или посттравматического стресса после пережитого потрясения. К такому выводу пришли авторы недавнего исследования на мышах.

Работа, опубликованная в апреле в журнале Neuron, изучала влияние эстрогена на мозг грызунов. В центре внимания оказался гиппокамп — ключевой отдел мозга, отвечающий за обучение и память. Как самцы, так и самки млекопитающих вырабатывают значительные количества эстрогена непосредственно в гиппокампе, несмотря на то, что этот гормон принято считать «женским».

«Мы настолько предвзяты, что думаем: у женщин — высокий эстроген, у мужчин — низкий, — пояснила соавтор исследования Элизабет Хеллер, адъюнкт-профессор фармакологии Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете. — Но в этом локальном участке мозга, где происходит местная выработка эстрогена, у самцов его уровень порой оказывается выше, чем у самок, в зависимости от фазы цикла последних». Уровень эстрогена в гиппокампе самок повышается и падает синхронно с общим гормональным циклом организма, тогда как у самцов он остаётся относительно стабильным.

Исследование показывает, что именно эти локальные концентрации эстрогена могут влиять на уязвимость к нарушениям памяти после сильного острого стресса. Хотя работа проводилась на мышах, авторы считают, что её выводы, скорее всего, применимы и к человеку. «Я думаю, это легко транслируется на людей», — сообщила старший автор исследования доктор Талли Барам, профессор, нейробиолог развития и детский невролог из Калифорнийского университета в Ирвайне.

Эстроген не всегда улучшает память

Травматические переживания способны вызывать расстройства памяти, включая трудности с воспроизведением конкретных личных событий и появление пугающих реакций на прежде безопасные, знакомые ситуации. Когда эти проблемы сохраняются длительное время и сопровождаются навязчивыми воспоминаниями о травме, их классифицируют как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР).

Около 10–12% женщин переживают ПТСР в течение жизни по сравнению с 5–6% мужчин. Частично эта разница может объясняться различиями в жизненном опыте: например, женщины чаще подвергаются сексуальному насилию в юном возрасте. Биологические различия между полами — ещё один потенциальный фактор, однако их вклад в это явление изучен плохо.

Новое исследование выдвигает гиппокампальный эстроген на роль одного из таких значимых различий. «Работа открыла важные новые направления для исследований ПТСР», — отметила Виктория Луине, заслуженный профессор психологии Хантер-колледжа в Нью-Йорке, не принимавшая участия в исследовании.

В ходе эксперимента учёные моделировали острое травматическое событие, одновременно подвергая лабораторных мышей множеству стресс-факторов: яркому свету, громкой музыке и запахам других stressed-out грызунов. Мыши проходили различные тесты на память до и после стрессового опыта, а их результаты сравнивались с контрольной группой, не подвергавшейся такому стрессу. В сравнении с контрольными мышами, самцы, пережившие стресс, показали худшие результаты во всех тестах на память, причём дефицит сохранялся неделями. «Даже месяц спустя у них наблюдался дефицит памяти — то есть эффект действительно очень стойкий», — подчеркнула Хеллер.

Сходная картина наблюдалась у самок, которых подвергли стрессу в фазе проэструса — той стадии гормонального цикла, когда уровень эстрогена достигает пика и организм готовится к овуляции. И самцы, и самки научились связывать определённые сигналы со стрессовым переживанием и избегать их, причём самки оказались чувствительнее к этим сигналам, чем самцы.

Однако, что любопытно, самки, пережившие стресс во время эструса — фазы, когда уровень эстрогена резко падает и происходит овуляция, — продемонстрировали устойчивость. Их поведение и память остались сопоставимыми с показателями мышей, не подвергавшихся стрессу. «Самки с низким уровнем эстрогена просто отмахнулись от стресса — они оказались полностью защищены», — констатировала Барам.

Исследования показывают, что уровень эстрогена в гиппокампе у самцов и самок в фазе проэструса примерно одинаков, тогда как у самок в эструсе он значительно ниже. Исследователи подтвердили это с помощью масс-спектрометрии, обнаружив, что у мышей в эструсе гиппокампального эстрогена вдвое меньше, чем у самцов и самок в проэструсе. В данном контексте именно недостаток эстрогена в гиппокампе, по-видимому, защищал от негативных последствий стресса. Это открытие удивило Барам, поскольку обычно считается, что эстроген способствует функциям памяти у обоих полов, а его снижение — например, при менопаузе — как раз связывают с проблемами запоминания. Впрочем, менопауза протекает в гораздо более растянутые сроки, чем гормональный цикл самок мыши, длящийся всего четыре-пять дней.

Связь с ДНК

Почему уровень эстрогена вообще влияет на память? «Рецепторы эстрогена напрямую управляют экспрессией генов», — пояснила Хеллер. Связываясь со своими рецепторами, эстроген повышает или понижает активность определённых генов. Лаборатория Хеллер изучает механизмы контроля генной активности в контексте психиатрических расстройств. Один из таких механизмов — ремоделирование хроматина, то есть изменения в том, как упакована ДНК внутри клетки, что может влиять на то, какие гены доступны для активации в конкретный момент. Участок хроматина бывает «открытым», подставляя гены молекулярным машинам, которые их включают, или «закрытым», что обычно приводит к выключению генов.

Оказалось, что высокий уровень гиппокампального эстрогена у самцов и самок в проэструсе приводит к такому открытию хроматина, которое может делать их уязвимыми перед нарушениями памяти, вызванными сильным стрессом. У самок в эструсе, напротив, наблюдается совершенно иной хроматиновый профиль, который, судя по всему, является защитным.

«Мы видим, что функция многих из этих [открытых] генов связана с биологией синапсов, — отметила Хеллер. — Синапсы — это точки контакта между нейронами, где происходит обмен электрическими сигналами, и они играют центральную роль в физической структуре воспоминаний».

Возможно, в большинстве обстоятельств высокий уровень эстрогена в гиппокампе полезен, потому что он «открывает» хроматин, позволяя гиппокампу быстро формировать новые воспоминания в ответ на свежий опыт, предположила Барам. Но когда этот опыт состоит из тяжелейшего острого стресса, «та же самая пластичность, та же способность мозга учиться становится проблемой», — сказала она. Если результаты переносятся на людей, женщины могут быть особенно уязвимы к таким последствиям для памяти в определённые фазы менструального цикла или в те периоды жизни, когда уровень эстрогена повышен.

У самцов и самок за стресс-индуцированные нарушения памяти отвечали разные типы рецепторов эстрогена. Причины этой разницы станут предметом будущих исследований, сообщила Барам. Кроме того, будущие работы могут попытаться точно установить, где именно в гиппокампе расположены те или иные эстрогеновые рецепторы, добавила Хеллер.

Исследование представляет собой «весомую демонстрацию того, что эстрогены вызывают зависящие от пола, индуцированные стрессом изменения в хроматиновых сетях, которые способны кардинально менять нейронные функции, такие как память», — отметила Луине. Более того, «эти результаты предоставляют убедительные доказательства того, что пол является мощной биологической переменной».

Исторически сложилось так, что самок лабораторных животных исключали из исследований, полагая, что их гормональные циклы слишком сложны и собьют результаты. Область нейронаук служила ярким примером этой тенденции. В последние годы Национальные институты здравоохранения США (NIH) потребовали, чтобы учёные учитывали половые различия при планировании исследований с участием людей и животных, финансируемых NIH, однако прогресс оказался медленным по обоим направлениям — а нынешнее федеральное руководство дало понять, что не поддерживает эту инициативу.

Включать оба пола в исследования критически важно для подлинного понимания того, как функционирует мозг и как он реагирует на внешние факторы, такие как стресс, подчеркнула Луине. «Одна из важных целей этой и других работ — защитить людей от ПТСР, — добавила она, — и данное исследование убедительно показывает, что профилактическое лечение ПТСР, вероятно, придётся подбирать с учётом пола».

За пределами темы ПТСР, Барам считает, что это исследование может иметь значение для понимания риска возрастных проблем с памятью и деменции у женщин. Снижение уровня эстрогена при менопаузе, как полагают, повышает этот риск, однако менопаузе предшествует перименопауза — период с массивными всплесками эстрогена. Результаты исследования намекают на то, что если стресс приходится на перименопаузу, сочетание стресса с высоким эстрогеном может внести вклад в проблемы с памятью. Таким образом, перименопауза может оказаться ещё одним периодом, когда женщины особенно уязвимы к нарушениям памяти, предположила Барам.

«Нам нужно начать думать немного иначе, — сказала она. — Что именно в женщинах на этом этапе жизни делает их более уязвимыми к потере памяти с возрастом?»

Границы, в которых мы ищем ответы

Дискуссия вокруг роли эстрогена неизбежно упирается в вопрос более широкого свойства: как много мы вообще знаем о мозге, если на протяжении десятилетий сознательно игнорировали работу половины человечества? Самки грызунов казались учёным «слишком сложной» моделью — их четырёхдневный цикл пугал своей нестабильностью. Но теперь, когда мы наконец начали видеть колоссальные различия в реакции на стресс между фазами одного и того же цикла, возникает резонный вопрос: сколькие из «надёжно установленных фактов» нейробиологии прошлого века попросту неприменимы к женщинам?

Ключевой вывод этой работы парадоксален: гормон, который традиционно считался «защитником» мозга, в критических обстоятельствах способен превращаться в предателя. Высокий эстроген держит хроматин открытым, готовым к обучению, — но когда вместо учебного опыта приходит травма, та же самая открытость становится вратами, через которые в мозг проникает разрушительный хаос. Низкий эстроген, напротив, словно запирает ворота перед ураганом — и, возможно, именно этой эволюционной логикой объясняется, почему организм самки периодически опускает уровень гормона до минимума.

Если выводы подтвердятся на людях, нас ждёт серьёзный пересмотр клинических подходов. Профилактика ПТСР, вероятно, должна учитывать не только пол пациента, но и фазу его гормонального цикла. И это лишь верхушка айсберга: впереди — изучение перименопаузы как окна особой уязвимости, картирование эстрогеновых рецепторов по отделам гиппокампа и, хочется надеяться, долгожданный сдвиг исследовательской культуры в сторону равноправного включения обоих полов в научный поиск. Истина не бывает «мужской» или «женской» — но путь к ней может пролегать через разные биологические ландшафты, и игнорировать их больше нельзя.

Данная статья носит исключительно информационный характер и не является медицинской рекомендацией.