Как выиграть в лотерею дважды»: 63-летний мужчина из Осло, вероятно, полностью излечился от ВИЧ
63-летний мужчина, известный как «ословский пациент», «вероятно, излечён» от ВИЧ после того, как трансплантация стволовых клеток полностью перестроила его иммунную систему.
До этого случая несколько других ВИЧ-инфицированных пациентов, получивших аналогичные трансплантации, достигли долгосрочной ремиссии. В тех случаях донорские клетки поступали от неродственных людей, но в случае ословского пациента пересаженные клетки принадлежали его брату. Как сообщили врачи в понедельник (13 апреля) в журнале Nature Microbiology, его брат оказался носителем генетической мутации, которая делает его устойчивым к ВИЧ.
Мутация, называемая CCR5 delta 32, отключает белок на поверхности иммунных клеток, который ВИЧ часто использует для проникновения и заражения. Брат пациента нёс две копии этой мутации, что фактически блокирует вирусу доступ к клеткам, которые обычно являются его главными мишенями.
«Вероятность того, что родной брат или сестра подойдут для трансплантации, составляет 25%, а частота встречаемости CCR5Δ32/Δ32 — около 1%» в популяциях Северной Европы, — рассказала Live Science по электронной почте соавтор исследования доктор Андерс Эйвинд Мюре, гематолог из Университетской больницы Осло, где лечился пациент. «Так что это маловероятный сценарий, и мы не знали о статусе CCR5 донора до трансплантации».
«Как выиграть в лотерею дважды»
У ословского пациента диагностировали ВИЧ в 2006 году, в возрасте 44 лет. В 2010 году он начал антиретровирусную терапию (АРТ), которая подавляет способность вируса к репликации в организме и тем самым предотвращает прогрессирование инфекции в СПИД. Лечение снизило уровень ВИЧ в крови мужчины до неопределяемого уровня, что также останавливает передачу вируса половым путём. Пациент поддерживал этот уровень «подавления вируса» с августа 2010 года по настоящее время.
Однако в 2017 году пациент почувствовал усталость, а показатели его клеток крови резко упали. На следующий год у него диагностировали тип рака костного мозга, называемый миелодиспластическим синдромом, при котором новые клетки крови, образующиеся в костном мозге, не созревают должным образом. Поначалу пациент хорошо реагировал на лекарство от этого состояния и достиг ремиссии, но позже у него случился рецидив, что побудило врачей искать трансплантацию костного мозга.
Трансплантация костного мозга, также известная как трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, включает введение здоровых кроветворных стволовых клеток в организм для замены больных. Эти новые стволовые клетки размножаются и дают начало новым красным и белым кровяным тельцам, в конечном итоге полностью обновляя кровеносную систему и иммунитет пациента.
На этом этапе пациент был направлен на лечение к Мюре в Университетскую больницу Осло, и команда начала поиск донора костного мозга, который случайно оказался бы носителем желанной мутации CCR5 delta 32. Они знали о похожих случаях, когда пациенты с ВИЧ и раком крови получали трансплантаты с этой мутацией и затем входили в долгосрочную ремиссию по обоим заболеваниям. (Совсем недавно сообщалось о нескольких случаях ремиссии без CCR5 delta 32 или только с одной копией).
К сожалению, поиски команды не выявили совместимого донора с двойной CCR5 delta 32, поэтому 60-летний брат пациента согласился стать донором костного мозга, по крайней мере, для лечения рака. Но в день процедуры медицинская команда обнаружила, что у брата случайно оказались две копии CCR5 delta 32.
Пациент сказал, что «чувствует себя так, будто выиграл в лотерею дважды», — рассказал Live Science соавтор исследования доктор Мариус Трёсейд, руководитель группы, профессор и специалист по инфекционным заболеваниям в Университетской больнице Осло. «Он излечился от своей болезни костного мозга, которая могла быть смертельной, и теперь он также, скорее всего, излечён от ВИЧ».
После трансплантации у пациента действительно возникло осложнение, известное как «реакция „трансплантат против хозяина“». Это происходит, когда пересаженные клетки дают начало новым иммунным клеткам, которые затем воспринимают организм пациента как «чужой» и атакуют ткани. Но это осложнение лечили иммуномодулирующими препаратами, и со временем новая иммунная система успешно прижилась.
Через два года новые клетки полностью заменили исходные иммунные клетки пациента в крови, костном мозге и кишечнике, обнаружили авторы исследования в ходе тщательного анализа.
«Скорее всего, это излечение»
Трёсейда попросили оценить случай ословского пациента после трансплантации, когда возник вопрос о том, может ли он безопасно прекратить АРТ. Тесты подтвердили, что иммунная система пациента была полностью трансформирована, и в крови не осталось следов ВИЧ. Команда собрала 65 миллионов CD4 T-клеток — основных мишеней ВИЧ-инфекции — и обнаружила, что ни одна из них не несёт вируса, способного к репликации.
Итак, через 24 месяца после трансплантации пациенту разрешили прекратить АРТ. С тех пор не было никаких признаков вирусного отскока (возвращения вируса), и Трёсейд с коллегами внимательно следили за этим.
Они тщательно проанализировали лимфатические ткани в желудочно-кишечном тракте пациента, которые служат основным укрытием для ВИЧ в организме, и не нашли никаких следов вируса. Они также провели тесты с иммунными клетками пациента и обнаружили, что они хорошо реагируют на распространённые вирусы, такие как вирус «мононуклеоза» и вирусы гриппа, но не реагируют на ВИЧ.
«Они функционируют нормально, но они не распознают ВИЧ, — сказал Трёсейд. — Похоже, что его новая иммунная система никогда не встречалась с ВИЧ и не распознаёт его».
В совокупности эти анализы позволяют предположить, что случай ословского пациента представляет собой «вероятное излечение», отметил Трёсейд, хотя консервативно учёные предпочитают называть такие случаи «устойчивой ремиссией» ВИЧ. Нет единого мнения о том, когда конкретного пациента можно официально объявить излеченным, но с практической точки зрения ословскому пациенту больше не нужно ежедневно принимать лекарства, чтобы держать вирус под контролем.
«Что произойдёт, когда некоторые из этих излеченных пациентов достигнут очень преклонного возраста и их иммунная система начнёт немного ослабевать по другим причинам? Мы не знаем, — добавил он. — Думаю, нам просто нужно подождать и посмотреть. Но, скорее всего, это излечение».
Трёсейд считает, что множество тестов, которые они провели в этом исследовании, могут стать полезными ориентирами для будущих трансплантаций, помогая врачам судить о том, когда пациент находится в долгосрочной ремиссии. Изучение этих пациентов также может помочь раскрыть новые и лучшие стратегии контроля над вирусом, которые всё ещё необходимы.
«Это один из нескольких шагов на пути к функциональному излечению», — сказал Трёсейд об изучении этих случаев трансплантации. Функциональное излечение будет устойчиво подавлять ВИЧ в организме без необходимости полного его уничтожения, поскольку последнее было бы более сложной задачей.
АРТ очень эффективна для остановки репликации вируса, прогрессирования заболевания и передачи, но её необходимо принимать постоянно всю жизнь. Это создаёт логистические и финансовые трудности для многих людей с ВИЧ, некоторые из которых также сталкиваются с проблемами доступа к АРТ из-за стигмы, связанной с признанием диагноза ВИЧ. И хотя трансплантация костного мозга предлагает один из путей к долгосрочной ремиссии, эта тяжёлая процедура несёт много рисков и обычно проводится только пациентам, которым она нужна по другой серьёзной причине, например, из-за рака.
«Число людей, живущих с ВИЧ во всём мире, превышает 30 миллионов, так что сделать всем им трансплантацию тоже нереально, — сказал Трёсейд. — Нам нужно найти другие стратегии для излечения или контроля вируса».
Трёсейд отметил, что недавние испытания показывают, что сконструированные антитела могут быть многообещающим решением для контроля вируса без АРТ. А в Европе сформирован международный консорциум EU2Cure для стимулирования разработки этих и других потенциальных методов лечения ВИЧ.
«Надеюсь, с каждым новым испытанием мы сможем немного продвинуть порог, — сказал он, — и в конечном итоге достичь функционального излечения, при котором большая часть людей сможет жить дольше без приёма лекарств».
Случай ословского пациента — это не просто ещё одна строчка в медицинском журнале. Это важнейшая веха, которая меняет наш взгляд на то, что вообще значит «излечиться от ВИЧ». До сих пор было всего несколько подтверждённых случаев полного излечения: «берлинский пациент» (Тимоти Рэй Браун), «лондонский пациент» (Адам Кастильехо), «дюссельдорфский пациент» и «город надежды» (пожилая женщина из США). Все они получали трансплантацию стволовых клеток от доноров с мутацией CCR5 delta 32, но доноры были неродственными. Ословский пациент — первый, кто получил клетки от родного брата. И это меняет правила игры.
Почему это так важно? Потому что поиск неродственного донора с редкой мутацией (1% населения Северной Европы, ещё реже в других популяциях) — это сложная, дорогая и часто безнадёжная задача. Пациент может просто не дождаться. А вот вероятность того, что родной брат или сестра окажутся совместимыми по HLA (тканевым антигенам), — 25%. Если же среди братьев и сестёр есть носитель мутации (шанс около 1%), то общая вероятность такого «идеального совпадения» становится низкой, но уже не фантастической. Как сказал сам пациент, это действительно «выигрыш в лотерею дважды»: и рак вылечили, и ВИЧ.
Но не будем забывать о цене. Трансплантация костного мозга — это экстремальная процедура. Сначала пациенту дают химиотерапию, которая уничтожает его собственный костный мозг (и вместе с ним остатки иммунитета). Затем вводят донорские клетки. Месяцы реабилитации, риск инфекций, реакция «трансплантат против хозяина» (которая, как в случае ословского пациента, может быть серьёзной). Летальность такой процедуры достигает 15-20% даже в лучших клиниках. Поэтому ни один врач в здравом уме не предложит трансплантацию ВИЧ-инфицированному, у которого ВИЧ контролируется таблетками. Только если у пациента есть ещё и рак крови, и другие варианты лечения исчерпаны.
Тем не менее, научное значение этого случая огромно. Во-первых, он подтверждает, что ключевая стратегия излечения ВИЧ — сделать клетки-мишени (CD4 T-лимфоциты) невосприимчивыми к вирусу. Мутация CCR5 delta 32 отключает главную «дверь», через которую ВИЧ проникает внутрь. Без этой двери вирус не может заразить клетку. Во-вторых, ословский пациент показал, что полная замена иммунной системы (включая кишечник и лимфоидные ткани, где ВИЧ прячется в резервуарах) возможна и приводит к эрадикации вируса. Никаких «спящих» копий не осталось — команда проверила 65 миллионов клеток и не нашла ни одной реактивирующейся.
Но главный вопрос: можно ли повторить этот успех без трансплантации? Над этим работают десятки лабораторий. Одно из направлений — генная терапия: взять собственные стволовые клетки пациента, отредактировать в них ген CCR5 (выключить ту самую дверь) с помощью технологии CRISPR, размножить их и вернуть обратно. Это уже испытывается на небольших группах пациентов, но эффективность пока низкая: отредактированные клетки не вытесняют старые полностью. Другое направление — «антитела широкого нейтрализующего действия», которые могут атаковать вирус сразу по многим мишеням. Несколько таких антител сейчас проходят клинические испытания, и у некоторых пациентов удаётся контролировать вирус без АРТ в течение многих месяцев.
Трёсейд прав в одном: 30 миллионов человек с ВИЧ в мире не получат трансплантацию костного мозга. Но каждый такой случай «излечения» — это бесценная подсказка природе вируса и уязвимым местам нашей иммунной системы. Ословский пациент, как и его предшественники, показывает: ВИЧ не непобедим. Его можно победить — вопрос в том, чтобы сделать победу безопасной, доступной и массовой. И пока учёные ищут этот путь, сам пациент, вероятно, впервые за почти 20 лет спит спокойно, не думая о том, что нужно принять таблетку. Это и есть главная победа.
