Орексин: как «выключатель бодрствования» в мозге изменил науку о сне

Нобелевский лауреат Эммануэль Миньо рассказывает о том, как открытие орексина привело к созданию лекарств от нарколепсии и бессонницы и почему это открыло новую эру в понимании сна.

Многие знакомы с мелатонином — гормоном, который помогает организму подготовиться ко сну. Но в мозге есть ещё одно, менее известное химическое вещество под названием орексин, которое склоняет чашу весов в другую сторону: пробуждает организм.

В 1999 году два учёных независимо друг от друга раскрыли функцию орексина и опубликовали статьи об этом. Доктор Масаси Янагисава, молекулярный биолог и врач, ныне работающий в Университете Цукубы в Японии, наткнулся на орексин, изучая взаимодействие рецепторов и химических веществ в мозге. Доктор Эммануэль Миньо, ныне директор Стэнфордского центра нарколепсии, сосредоточился на орексине, изучая собак с нарколепсией. (Его чихуахуа по кличке Ватсон страдает нарколепсией, и ранее у него была другая собака с этим заболеванием по кличке Беар.)

В этом году эти двое исследователей получили престижную Ласкеровскую премию за фундаментальные медицинские исследования — за открытие, которое помогло переосмыслить наше понимание сна. Их работа впоследствии привела к разработке лекарств от бессонницы и нарколепсии.

Янагисава рассказал Live Science, что в начале своей научной карьеры он не ожидал, что займётся изучением сна. Миньо, напротив, с ранних лет интересовался пониманием нарколепсии, чтобы можно было разработать лучшие методы лечения этого неврологического расстройства. Live Science поговорила с Миньо об открытии орексина и о том, как эта область может развиваться в будущем.

Доктор Эммануэль Миньо
Директор Стэнфордского центра нарколепсии

Доктор Эммануэль Миньо — профессор медицины сна на кафедре психиатрии и поведенческих наук Стэнфордского университета и директор Стэнфордского центра нарколепсии. Он получил множество наград за свою работу, включая Breakthrough Prize в области наук о жизни в 2023 году и Ласкеровскую премию за фундаментальные медицинские исследования в 2026 году.

Николетта Ланезе: Что изначально привлекло вас к изучению нарколепсии?

Доктор Эммануэль Миньо: Меня привлекли в нарколепсии три вещи. Во-первых, это была человеческая проблема. Уже тогда было известно, что она не сверхредкая. Я не говорю, что она сверхчастая, но один человек на 3000 — 0,03% — это довольно распространено. И никому не было дела. Я разговаривал с неврологами, и они говорили: «О, я никогда не видел ни одного случая за всю жизнь». Я отвечал: «Да, конечно; вы их всех пропускаете». Таково было положение дел в то время.

Во-вторых, это было квинтэссенцией расстройства сна, при котором сам сон нарушен. Я думал, что если мы найдём причину этой болезни, то сможем потенциально открыть нечто совершенно новое о сне — фантастическая точка входа в тайну.

Третье, что заставило меня решиться, — это было решаемо. Многие проблемы не решаемы.

Н.Л.: Почему вы начали работать с собаками, страдающими нарколепсией?

Э.М.: Я изучал фармакологические основы, потому что по образованию я фармаколог и психиатр, и я обнаружил, как работает этот препарат модафинил — стимулирующее средство для лечения нарколепсии. Но быстро понял, что не найду причину, занимаясь фармакологией. Я лишь буду исследовать то, что уже известно.

Тогда я начал влюбляться в генетику, хотя и не был генетиком по образованию. Я сказал: «Мы должны найти этот ген у собак». Похоже, у них все симптомы. Это была огромная ставка, и она заняла у меня 10 лет, потому что я определённо был… чрезмерно оптимистичен. Но в конце это стоило затраченных усилий.

После того как нарколепсия была описана — ген собаки — внезапно нарколепсия стала гораздо более известной.

Н.Л.: И учёные уже тогда знали о нарколепсии у собак?

Э.М.: Человек в Стэнфорде, который начал программу по сну, звался доктор [Уильям] Демент. Он был аспирантом в Чикаго в 1950-х, когда [Юджин] Азерински и [Натаниэль] Клейтман открыли REM-сон. У него хватило прозорливости понять, что это важное открытие.

[Позже] он обнаружил, что нарколепсия — это действительно расстройство, при котором люди входят в REM-сон и видят очень аномальные сновидения. Он приехал в Стэнфорд в 1970 году, и первое, что он сделал после медицинской школы, — открыл клинику для пациентов с нарколепсией. Примерно тогда он выступал на конференции Американской медицинской ассоциации в Сан-Франциско и обсуждал различные расстройства сна, включая нарколепсию. И тут кто-то из зала сказал: «О боже; у меня есть собака с вашей болезнью. Каждый раз, когда она возбуждается — бум — она падает. И она всё время спит».

Ту собаку уже усыпили, но это всё равно дало ему идею, что у этих собак нарколепсия — может, стоит попробовать достать несколько. Так он пошёл ко многим ветеринарам, поговорил с ними, и они выявили целую серию собак, включая первого пуделя Монику, у которой была нарколепсия. И они начали эту маленькую колонию собак. Сначала они пытались их разводить, но большинство случаев нарколепсии на самом деле не генетические. Затем, в 1977 году, они получили целый помет доберманов, а затем лабрадоров, у которых была генетическая форма.

Так что когда я приехал — это было в 1987 году — у них уже была колония собак. Я приехал изучать фармакологию, чтобы попытаться найти лучшее лечение нарколепсии. Но я стоял на плечах гигантов.

Н.Л.: В то время у вас не было полного генома собаки. Это затрудняло изучение их генетики?

Э.М.: Это было безумие. Было выделено несколько человеческих генов и мышиных, но это были единицы. У нас даже не было полной карты генома человека. А собаки — каламбур не intended — были в ничейной земле. О них было известно очень мало.

Это заняло у меня 10 лет. Были времена, когда некоторые не верили, что у собак нарколепсия. Было несколько удручающих моментов, но я был убеждён, что поступаю правильно.

Н.Л.: Когда вы в конечном счёте нашли рецептор орексина, это вас удивило? Мне кажется удивительным, что в мозге существует дискретный «переключатель», управляющий бодрствованием.

Э.М.: Мне повезло. Честно говоря, я понятия не имел. Я увлёкся генетикой, потому что мне нравится, что можно найти что-то без гипотезы. Ты просто ищешь, и то, что находишь, говорит тебе, что это такое. У тебя нет предварительного условия знать, что найдёшь.

Я мог найти что-то гораздо менее значимое. Это была мечта — найти GPCR [рецептор, связанный с G-белком, белок на поверхности клеток]. Можете представить? Мишень для лекарств.

Затем оказалось, что это сразу применимо к людям. Это тоже было большой удачей; давайте будем честны. Я просто пытался найти причину одной вещи, шаг за шагом; это могло оказаться чем-то очень сложным. Оказалось просто.

Удивился ли я? Нет, потому что я не ожидал ни того, ни другого.

Н.Л.: Вы помните, какой была реакция, когда первоначальное открытие было опубликовано?

Э.М.: Это имело немедленный эффект по нескольким причинам. Например, в то время я наблюдал много пациентов с нарколепсией, но все они были пожилыми людьми, у которых нарколепсия была всю жизнь. Многие говорили мне: «Думаю, у меня она с рождения, потому что я не помню». Мы никогда не видели детей.

Но после того как нарколепсия была описана — ген собаки — внезапно нарколепсия стала гораздо более известной. И что произошло: люди начали обращать внимание на нарколепсию, и мы начали видеть детей. У детей картина совсем другая. Они набирают огромный вес; это очень резко. Это немного отличается от того, что вы видите у взрослых, которые адаптировались к этому.

Это, я думаю, было практическим следствием открытия. Оно действительно поставило нарколепсию на карту.

Второе, что произошло: все фармацевтические компании начали разрабатывать гипнотики [снотворные], пытаясь заблокировать орексин. Они разработали гипнотики относительно быстро, и они очень эффективны. Они, вероятно, безопаснее бензодиазепинов и так далее.

Н.Л.: Считается, что они безопаснее, потому что блокаторы орексина лучше воспроизводят естественный сон?

Э.М.: Мы знаем, что орексин определённо снижается во время сна, так что блокирование его — определённо способ воспроизвести это снижение; это правда. Это система, способствующая бодрствованию, так что если убрать что-то, что делает вас более бодрым, это безопаснее, чем вызывать сон путём отключения мозга.

Н.Л.: Когда вы перешли к изучению нарколепсии у людей, вы нашли свидетельства возможного аутоиммунного ответа; предполагалось, что такой ответ может повреждать клетки, производящие орексин в мозге. Были ли раньше подозрения на аутоиммунный элемент?

Э.М.: Это не то, что я открыл на 100%. В 1983 году, до того как я начал изучать нарколепсию, был человек в Японии, с которым я познакомился, по имени Ютака Хонда. [Примечание редактора: исследования Хонды связали нарколепсию с областью генома, называемой человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA), которая помогает регулировать иммунные реакции.]

HLA — это способ, которым иммунная система видит мир. Это только что было признано очень важным для трансплантации, потому что он очень полиморфен [принимает разные формы] от человека к человеку. Они [группа Хонды] обнаружили, что у всех нарколептиков был определённый генетический вариант под названием HLA-DR2. Это было полной неожиданностью.

Когда я приехал, это уже было известно. Но затем люди действительно искали и пытались выяснить, является ли болезнь аутоиммунной, но ничего не могли найти — ни аутоантител, ничего. Всё было отрицательно.

Я провёл исследование с афроамериканцами, и у афроамериканцев я обнаружил, что этот маркер DR2 не был лучшим маркером для нарколепсии. Это был ген рядом с ним под названием DQB1*06:02. [Примечание редактора: этот вариант HLA теперь признан сильным фактором риска нарколепсии, особенно нарколепсии типа 1, которая включает симптом под названием катаплексия.]

Я очень горжусь этим исследованием, потому что считаю, что это первый раз, когда люди использовали человеческое разнообразие для более точного картирования генетического фактора, что сейчас используется повсеместно. Это называется транcэтническим картированием.

Н.Л.: Недавно были одобрены новые методы лечения, нацеленные на орексин. Рассматриваете ли вы эти терапии как продолжение ваших ранних открытий?

Э.М.: Конечно. Я изначально обучался как фармаколог, так что, очевидно, я провожу много клинических испытаний. Я вижу, как мои пациенты полностью преображаются благодаря этому лекарству. Это просто удивительно. Мне так повезло. Какая может быть лучшая награда, чем видеть, как твои пациенты полностью преображаются благодаря этому лекарству?

Это будет иметь много других применений [помимо нарколепсии]. Некоторые думают, что это будет очень полезно при СДВГ; некоторые думают, что это может быть очень полезно для депрессивных людей с чрезмерной сонливостью. Мы не знаем наверняка; есть много возможностей.

Ещё одна вещь, которая меня волнует, — у меня есть несколько пациентов с [одновременно] нарколепсией и шизофренией. Им нельзя давать стимуляторы. Если дать им модафинил или другой дофаминовый стимулятор [для нарколепсии], у них становится ещё больше галлюцинаций. Часто они находятся в седативном состоянии из-за своих лекарств, и мы очень плохо умеем делать людей более мотивированными и активными. Эти [активирующие орексин] препараты, похоже, оказывают эффекты, выходящие за рамки простого пробуждения. Они, похоже, повышают мотивацию.

Не узнаешь, пока не попробуешь, но я уверен, что это найдёт другие применения.

Это интервью было сокращено и слегка отредактировано для ясности. Оно носит информационный характер и не является медицинской рекомендацией.

Открытие, которое изменило сон

История орексина — это история о том, как любопытство и настойчивость приводят к прорывам.

Эммануэль Миньо потратил 10 лет на поиски гена нарколепсии у собак. В то время у него не было ни полного генома, ни уверенности в успехе. Но он был убеждён, что это правильно. И оказался прав.

Открытие орексина не только объяснило причину нарколепсии. Оно открыло целый класс лекарств. Ингибиторы орексина для лечения бессонницы. Агонисты орексина для лечения нарколепсии. Оба класса уже на рынке.

Но самое интересное — это то, что ещё предстоит открыть. Орексин влияет на мотивацию, а не только на бодрствование. Это открывает возможности для лечения депрессии, СДВГ и других состояний. Возможно, в будущем орексин станет таким же известным, как серотонин или дофамин.

Для Миньо это не просто наука. Это возможность видеть, как его пациенты преображаются. «Какая может быть лучшая награда?» — спрашивает он. Ответ очевиден.

Источники: Live Science, интервью с доктором Эммануэлем Миньо, Ласкеровская премия, данные о нарколепсии.