Паразит-спаситель: ученые превратили кишечного червя в передвижную фабрику противоядий
Ученые генетически «подкрутили» крошечного червя-паразита, заставив его вырабатывать спасительное противоядие прямо внутри живого организма-хозяина. В исследовании, аналогов которому еще не было, специалисты модифицировали анкилостому Ancylostoma ceylanicum таким образом, что она начала производить антитела, частично нейтрализующие смертельный яд рыбы фугу — тетродотоксин.
Пока что метод опробован исключительно на хомяках, однако конечная цель — применить его на людях. Более того, как рассказал в интервью Live Science соавтор исследования Алекс Лукас, директор Австралийского института тропического здоровья и медицины при Университете Джеймса Кука, работа финансировалась Министерством обороны США. Военных интересует разработка защитных средств для личного состава, который может подвергнуться воздействию химических или биологических угроз — например, того же тетродотоксина. Но перспективы технологии уходят далеко за пределы поля боя. По словам авторов, опубликовавших отчет 3 июня в журнале Nature Communications, в будущем этих червей можно будет запрограммировать на производство целого спектра лекарств и их «выделение» внутрь человеческого тела. Лукас предполагает, что таким образом станет возможной долговременная терапия хронических заболеваний — скажем, диабета второго типа или синдрома воспаленного кишечника.
Из паразита — в фармацевтическую фабрику
Анкилостомы — одни из древнейших паразитов человечества, и сегодня они поражают более 400 миллионов человек по всему миру, главным образом в тропиках. Действуя как внутренняя пиявка, эти маленькие кишечные черви присасываются к стенке кишечника, чтобы питаться кровью, и при этом выделяют целый коктейль противовоспалительных и иммунодепрессивных соединений, не позволяющих организму выдворить непрошеных гостей. Каждый червь достигает в длину примерно одного сантиметра и потребляет меньше двух капель крови в день; здоровые носители зачастую вообще не ощущают симптомов заражения. Использованный в исследовании вид A. ceylanicum поражает людей, собак и кошек.
«Анкилостома потратила миллионы лет эволюции, оттачивая умение обеспечивать себе долгосрочное выживание внутри человеческого организма и отрабатывая механизм транспортировки молекул из своего тела в наше, — пояснила в пресс-релизе соавтор работы Македонка Митрева, профессор Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе. — Мы задались вопросом: что, если добавить в ассортимент из примерно тысячи уже секретируемых червем веществ еще одну молекулу — терапевтически полезную для человека? Это исследование доказывает, что перед нами не просто концепция. Это работает».
С помощью технологии генного редактирования CRISPR команда внедрила в геном анкилостомы на стадии яйца ген, кодирующий антитело, способное нейтрализовать тетродотоксин. Группе Митревой пришлось тщательно продумать место встройки гена, чтобы он не нарушил работу других критически важных участков ДНК и при этом стабильно обеспечивал производство и секрецию нового белка.
Затем ученые заразили хомяков 80–100 личинками модифицированного паразита. Когда черви достигали зрелости, они начинали вырабатывать целевое антитело и выделять его прямиком в кровоток грызуна. Образцы крови, взятые у зараженных хомяков, в лабораторных тестах частично нейтрализовали яд рыбы фугу: соединения, произведенные червем, доказали свою биологическую активность.
Теоретически тот же подход можно применить для секреции других антител или пептидных препаратов — коротких белковых цепочек, — нацеленных на непосредственное лечение желудочно-кишечных расстройств. «Мы думаем о том, чтобы целенаправленно вводить антитела, нейтрализующие воспалительные гормоны или цитокины», — рассказал Лукас, описывая потенциальную терапию воспалительных заболеваний кишечника. — «А еще можно представить себе червя, который выделяет крошечные дозы пищевых аллергенов, постепенно десенсибилизируя ребенка к аллергии». В ближайших планах команды — продлить срок активности терапевтических молекул, выделяемых червями, поскольку пока те не способны производить их в больших количествах за раз.
И хотя сама идея намеренно заразить человека паразитом, чтобы облегчить его страдания, звучит парадоксально, Лукас уверяет: у анкилостом безупречный профиль безопасности. Особенность их биологии исключает вероятность того, что инфекция выйдет из-под контроля. Личинки проникают в организм через кожу и мигрируют в тонкий кишечник, где взрослеют и зачастую годами живут, не причиняя хозяину заметного вреда. Яйца, откладываемые взрослыми особями, вылупляются исключительно вне организма носителя, покидая его вместе со стулом. Это означает, что число взрослых червей в теле остается относительно постоянным. Более того, один-единственный прием стандартного противогельминтного препарата полностью очищает организм за 24 часа — так что любое лечение на основе анкилостом можно отменить практически мгновенно.
«Это потрясающе. Перед нами открывается абсолютно новый способ доставки и производства терапевтических молекул», — подытожил Лукас. И, судя по тону ученого, мы стоим на пороге эпохи, когда слово «паразит» окончательно перестанет быть ругательством, превратившись в синоним самого миниатюрного и самого преданного личного фармацевта, живущего — в прямом смысле — внутри нас.
