Астма против рака: старое лекарство превращает «спящих агентов» в защитников
Распространенный препарат от астмы может быть использован для борьбы с трудно поддающимися лечению видами рака, такими как тройной негативный рак молочной железы, предполагает раннее исследование.
Исследование показало, что цистеиниловый лейкотриеновый рецептор 1 (CysLTR1), белок, обнаруженный на многих клетках, может использоваться опухолями для того, чтобы превращать важные иммунные клетки в «спящих агентов», которые работают на рак, а не против него. Эти иммунные клетки, называемые нейтрофилами, в норме напрямую убивают раковые клетки, помогают мобилизовать другие иммунные клетки против рака или усиливают эффекты определенных видов противораковой терапии. Однако исследования все чаще показывают, что эти клетки играют важную роль в формировании устойчивости рака к иммунотерапии. При определенных условиях они помогают создавать и поддерживать среду, способствующую росту опухоли.
Если выводы нового исследования подтвердятся в будущих работах, существующий препарат может предложить способ воздействовать на этот рецептор и, таким образом, обратить вспять устойчивость рака к распространенным видам иммунотерапии. На рынке уже есть лекарство, способное блокировать CysLTR1, — монтелукаст, который традиционно используется для лечения астмы и аллергии. Эта работа предполагает, что «можно перепрофилировать эти препараты, чтобы оживить или перепрограммировать нейтрофилы, превратив их в иммуностимулирующие клетки, которые сделают опухоли чувствительными к иммунотерапии», — рассказала Live Science соавтор исследования доктор Бин Чжан, профессор онкоиммунологии Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета. Исследование, опубликованное во вторник (19 мая) в журнале Nature Cancer, также может помочь объяснить, почему некоторые пациенты не реагируют на иммунотерапию.
CysLTR1 — важный участник иммунных реакций; например, он помогает привлекать иммунные клетки к месту инфекции и стимулирует выработку слизи в легких. Проблема возникает, когда эта реакция выходит из-под контроля. При астме блокада CysLTR1 может творить чудеса, облегчая такие симптомы, как хрипы, одышка и аллергический ринит. Препарат монтелукаст делает именно это, и он одобрен FDA с 1998 года для лечения астмы и сенной лихорадки.
Новое исследование показывает, что раковые клетки также могут использовать CysLTR1, чтобы заставить нейтрофилы вести себя «способствующим опухоли» образом. Высвобождая химические вещества, которые изменяют поведение иммунных клеток, раковые клетки побуждают нейтрофилы высвобождать мощные молекулы, помогающие раковым клеткам вторгаться в окружающие здоровые ткани. Они также помогают опухолям отражать атаки других иммунных клеток, которые в норме находят и уничтожают раковые ткани.
Когда исследователи заблокировали CysLTR1 у лабораторных мышей (либо отключив ген, либо используя монтелукаст), они обнаружили, что могут замедлить рост опухоли, увеличить время выживаемости мышей и заставить ранее устойчивые опухоли лучше реагировать на иммунотерапию. Блокировка CysLTR1 работала на нескольких типах опухолей у мышей, включая рак молочной железы, толстой кишки и меланому. Особенно сильный эффект наблюдался при комбинации с распространенным типом иммунотерапии — ингибиторами контрольных точек, что вызывало уменьшение ранее устойчивых опухолей. Это важно, поскольку некоторые виды рака, такие как тройной негативный рак молочной железы, как правило, плохо реагируют на ингибиторы контрольных точек, отметил Чжан. По крайней мере, на доклинических моделях мы предполагаем, что при комбинации ингибиторов контрольных точек и монтелукаста «вы видите прекрасные результаты, отражающиеся в повышенной выживаемости» при нескольких типах опухолей. «Это удивительный результат», — сказал он.
В экспериментах с человеческими клетками команда обнаружила, что блокада CysLTR1 в человеческой крови снижала способность нейтрофилов подавлять раковые иммунные клетки. Это также предотвращало созревание нейтрофилов в это состояние, помогающее опухоли и подавляющее иммунитет, что позволяет предположить, что тот же механизм, который команда видела у мышей, активен и у людей. Используя генетический анализ, команда распутала цепочку событий, которую CysLTR1 запускает для переключения в этот «раковый» режим. Затем они нашли подсказки, что этот же механизм оставил следы в крупных базах данных по раку. Они обнаружили, что пациенты, у которых в опухолях было больше рецепторов, как правило, имели худшие общие результаты и хуже реагировали на ингибиторы контрольных точек.
Чжан надеется, что команда сможет начать клинические испытания на основе своих результатов. «Иногда проводить клинические испытания непросто, но в данном случае это может быть немного менее сложной задачей, потому что эти препараты уже доступны», — сказал он. Команда также предполагает, что врачи могут проверять наличие этого рецептора, чтобы определить, устойчивы ли пациенты к иммунотерапии. «Мы, вероятно, первые, кто демонстрирует CysLTR1 как возможный функциональный биомаркер, который может быть связан с прогнозом пациента и помочь предсказать устойчивость к иммунотерапии», — сказал Чжан. Тем не менее, предостерег он, прежде чем этот препарат можно будет с уверенностью применять при раке, многое еще предстоит проверить.
Однако у этой многообещающей стратегии есть и обратная сторона, о которой исследователи говорят всё более открыто. Главная проблема — противоречивая репутация самого монтелукаста. Хотя он годами использовался как безопасное средство от астмы, в 2020 году FDA выпустило «черное предупреждение» (самый строгий уровень) из-за риска серьезных нейропсихиатрических побочных эффектов: у некоторых пациентов, особенно подростков, препарат вызывал суицидальные мысли, агрессию, галлюцинации и резкие перепады настроения. В контексте онкологии, где пациенты и так находятся в тяжелом психологическом состоянии, эти риски могут оказаться неприемлемыми. Доктор Чжан признает это: «Мы должны очень тщательно подбирать дозировку и, возможно, искать альтернативные способы блокировки этого рецептора — например, с помощью антител, которые не проникают в мозг так же легко, как маленькая молекула монтелукаста».
Второй тревожный сигнал связан с самой природой нейтрофилов. Эти клетки — первая линия защиты от бактерий, и полное подавление их «раковой» функции может случайно ослабить и нормальный иммунитет. В экспериментах на мышах этого не наблюдалось, но, как предупреждает Шакти Ранджан Сатапати из Лундского университета, долгосрочные эффекты блокады CysLTR1 у людей с онкологическими заболеваниями неизвестны. «Мы рискуем превратить «спящих агентов» обратно в борцов, но при этом сделать организм более уязвимым для обычных инфекций», — поясняет он. Именно поэтому следующие клинические испытания должны включать не только оценку противоопухолевого эффекта, но и тщательный мониторинг инфекционной заболеваемости.
Тем не менее, сам подход «перепрофилирования» уже существующего лекарства вызывает огромный энтузиазм в онкологическом сообществе — главным образом потому, что это резко ускоряет и удешевляет путь от лаборатории до больницы. Обычно разработка нового противоракового препарата занимает более десяти лет и стоит миллиарды долларов. Монтелукат же уже производится, его фармакокинетика и токсикология хорошо изучены. Если II фаза клинических испытаний подтвердит эффективность у пациентов с тройным негативным раком молочной железы или другими устойчивыми формами, препарат может быть прописан «off-label» (не по прямой инструкции) уже через год-два, а не через десятилетие. Это особенно важно для агрессивных видов рака, где время играет против пациента.
Наконец, открытие Чжана проливает свет на давнюю загадку: почему некоторые пациенты изначально не отвечают на иммунотерапию, даже если их опухоли имеют все «правильные» молекулярные маркеры. Оказывается, ключ может быть не в самой опухоли, а в микроокружении — в тех самых нейтрофилах, которые были «завербованы на темную сторону» через рецептор CysLTR1. Это означает, что анализ крови на уровень активации этого рецептора может стать простым и дешевым предиктивным тестом. Пациенты с высокими показателями CysLTR1, скорее всего, не отреагируют на стандартную иммунотерапию, и им сразу стоит предлагать комбинацию с монтелукастом — или, возможно, сразу переходить к другим методам.
Ближайшие планы команды Чжана — запустить небольшое «исследование «виноградная лоза»» (window-of-opportunity study), где пациенты с операбельным раком молочной железы будут получать монтелукаст за несколько недель до хирургического удаления опухоли. Это позволит оценить изменения в иммунном микроокружении опухоли, не дожидаясь долгосрочных исходов. Если биопсия покажет, что нейтрофилы действительно переключились из «спящего» режима в «боевой», это станет решающим аргументом для большого многоцентрового испытания. «Мы надеемся, что сможем оказать реальное клиническое влияние, — говорит Чжан. — Но пока говорить об этом слишком рано». И добавляет с улыбкой: «Астма когда-то называлась «болезнью дыхания». Возможно, она подскажет нам новое «дыхание» для иммунотерапии рака».
