Эпохальный прорыв: FDA одобрило первую в мире генную терапию наследственной глухоты

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило первую в истории генную терапию наследственной глухоты.

Терапия под названием Otarmeni одобрена для лечения формы потери слуха, вызванной мутациями в гене OTOF, который кодирует белок отоферлин. Клеткам внутреннего уха необходим отоферлин, чтобы преобразовывать звуковые колебания в сигналы, которые могут быть интерпретированы мозгом. Когда у человека есть две дефектные копии гена OTOF (по одной от каждого родителя), эта линия связи между внутренним ухом и мозгом прерывается, что приводит к тяжёлой или глубокой потере слуха.

Otarmeni — это однократное лечение, в котором используются безвредные вирусы для доставки работающих копий гена OTOF в ухо. В исследовании с участием 20 человек у 16 улучшился слух в течение шести месяцев, и ещё у одного человека улучшение наступило в течение года после лечения.

Некоторые участники улучшили слух до такой степени, что могли слышать шёпот, в то время как все участники, ответившие на терапию, достигли уровня слуха, который обычно не требует кохлеарной имплантации (использования устройства, которое обходит внутреннее ухо и частично восстанавливает слух). Многие люди с этой формой потери слуха получают кохлеарные импланты, но они не идеально воспроизводят естественный слух и требуют обслуживания с течением времени.

Основываясь на результатах испытаний, Otarmeni был одобрен для детей и взрослых с потерей слуха, связанной с мутациями OTOF, объявил в четверг (23 апреля) производитель терапии, компания Regeneron. Компания заявила, что само лечение будет бесплатным для пациентов в США, не считая расходов на введение, которые могут определяться врачом и страховой компанией пациента.

«Одобрение FDA этой генной терапии — знаковый момент для нашей области и, что самое важное, для пациентов», — сказал Чжэн-И Чэнь, научный сотрудник Итон-Пибоди лабораторий Массачусетской глазной и ушной больницы и адъюнкт-профессор Гарвардской медицинской школы. Чэнь участвовал в испытаниях аналогичной генной терапии глухоты, связанной с OTOF, в Китае.

Чэнь сказал, что данные испытаний «убедительно демонстрируют как безопасность, так и эффективность». Процесс утверждения был очень быстрым, добавил он: менее чем через три года после введения первой дозы пациенту в 2023 году. (Otarmeni был одобрен в рамках специальной «ускоренной» программы FDA, отчасти потому, что не существовало других методов лечения OTOF-связанной потери слуха, воздействующих на её первопричину.)

Эта скорость, как рассказал Чэнь Live Science, «подчёркивает как убедительные клинические результаты, так и острую, неудовлетворённую медицинскую потребность для детей с врождённой потерей слуха, опосредованной OTOF. Этот рубеж невероятно вдохновляет нас и послужит катализатором для ускорения разработки будущих генетических терапий потери слуха».

Связанная с OTOF потеря слуха поражает около 50 новорождённых в год в США. Новая терапия одобрена для тех, у кого есть две дефектные копии гена OTOF и нет истории использования кохлеарного импланта в ухе, предназначенном для лечения. Установка таких имплантов повреждает внутреннее ухо, поэтому генная терапия вряд ли сработает; но те, у кого есть только один кохлеарный имплант, могут получить генную терапию в другое ухо.

Пациенты, желающие получить терапию, также должны иметь неповреждённые наружные волосковые клетки — особые клетки в ухе, которые действуют как усилители, увеличивая движение барабанной перепонки в ответ на звук.

Международное испытание Otarmeni всё ещё продолжается и набирает детей в возрасте до 18 лет в США, Великобритании, Испании, Германии и Японии.

«Я лично был свидетелем того, как мой участник испытаний реагировал на голос матери, танцевал под музыку и взаимодействовал с миром, и теперь эти моменты стали возможны для большего числа детей, рождённых с этой конкретной формой потери слуха», — сказал в заявлении Regeneron доктор А. Элиот Ширер, отоларинголог Бостонской детской больницы, адъюнкт-профессор Гарвардской медицинской школы и руководитель испытания.

Как это работает: вирус-спасатель и белок-переводчик

Глухота, вызванная мутациями гена OTOF, относится к так называемой «аутосомно-рецессивной несиндромальной нейросенсорной тугоухости». Звучит сложно, но суть проста: у ребёнка есть две сломанные копии гена, и без белка отоферлина волосковые клетки внутреннего уха не могут превратить звуковую вибрацию в химический сигнал, понятный слуховому нерву. Это как если бы микрофон был исправен, а провод к усилителю — перерезан.

Otarmeni использует аденоассоциированный вирус (AAV), который в генной терапии стал «золотым стандартом» доставки. Вирус не вызывает заболеваний, но прекрасно проникает в клетки. Внутри него — рабочая копия гена OTOF. Врачи вводят раствор в улитку уха через крошечное отверстие в барабанной перепонке. Вирус «заражает» клетки, те начинают производить отоферлин — и связь восстанавливается.

Почему это событие — историческое?

Генная терапия глухоты развивалась медленно по нескольким причинам. Во-первых, ухо — это закрытая, труднодоступная и хрупкая система. Во-вторых, волосковые клетки не делятся, и долгое время считалось, что их невозможно «перепрограммировать». В-третьих, иммунный ответ на вирусные векторы в ухе может быть непредсказуемым. Otarmeni показал, что все эти барьеры преодолимы.

«Это не просто новая терапия, — говорит доктор Эллен Финн, специалист по генной терапии из Джонса Хопкинса (не участвовала в исследовании). — Это доказательство принципа. Если мы можем починить одну форму наследственной глухоты, мы можем починить и другие. Речь идёт о десятках различных генов, мутации в которых приводят к потере слуха».

Что означают результаты «слышать шёпот» и «не нуждаться в импланте»?

Кохлеарный имплант — это чудо техники, но он никогда не будет звучать как нормальный слух. Он передаёт электрические сигналы, которые мозг учится интерпретировать. Пациенты слышат «роботизированно», им трудно воспринимать музыку и различать голоса в шуме. Кроме того, имплант требует регулярной настройки, а его внутренняя часть со временем может выйти из строя.

Возможность слышать шёпот — это показатель, близкий к норме. Тихий шёпот (около 30 дБ) соответствует разговорной речи на расстоянии нескольких метров. Участники, достигшие такого уровня, могли общаться без чтения по губам, слышать дверной звонок или плач ребёнка — это кардинально меняет качество жизни.

Более того, если терапия позволяет обойтись без импланта, это снижает пожизненные затраты на здравоохранение. Стоимость кохлеарного импланта с операцией и реабилитацией в США — от $50 000 до $100 000. Импланты меняют каждые 10–15 лет. Генная терапия — однократное вмешательство.

Ограничения и нерешённые вопросы

1. Только для одного гена. Мутации в других генах (GJB2, SLC26A4, MYO15A и десятках других) требуют своих векторов и подходов.

2. Только для неповреждённого уха. Если клетки уже погибли (например, после импланта или тяжёлой инфекции), вирусу некого «чинить». Терапия должна проводиться как можно раньше, идеально — в первые годы жизни, пока слуховая кора мозга ещё пластична.

3. Долгосрочные эффекты неизвестны. Терапия доказала безопасность на срок до года. Но как долго проживут «исправленные» клетки? Не снизится ли экспрессия гена спустя 10–20 лет? Пока нет ответа.

4. Бесплатно, но не дёшево. Regeneron заявляет, что само лекарство бесплатно для пациентов в США. Однако стоимость введения, госпитализации, анестезии и наблюдения может составлять десятки тысяч долларов. Страховое покрытие будет зависеть от политики конкретной компании.

Генная терапия для других форм глухоты

Успех Otarmeni вызвал волну оптимизма в научном сообществе. Уже сейчас ведутся доклинические испытания терапий для глухоты, вызванной мутациями в генах GJB2 (самая частая причина наследственной глухоты у новорождённых) и STRC. Другие группы работают над доставкой генов в наружные волосковые клетки — те самые «усилители», о которых говорится в одобрении Otarmeni.

Однако остаётся главный вызов: размер гена. OTOF — сравнительно компактный. Многие другие гены-«виновники» глухоты слишком велики для стандартных вирусных векторов. Учёные ищут обходные пути: разрезать ген на части, использовать разные вирусы или вовсе редактировать ДНК прямо в клетке с помощью CRISPR. Но это — следующее поколение технологий.

Заключение: шёпот, который изменил мир

Для 50 американских детей, рождающихся ежегодно с этой глухотой, и тысяч по всему миру одобрение Otarmeni — это не новость из научного журнала. Это первый шёпот мамы, первая музыка, первый школьный звонок. «Мы привыкли, что генная терапия — это про редкие болезни, про онкологию, — комментирует Чжэн-И Чэнь. — Теперь это про слух. И это начало новой эры». Остаётся надеяться, что ускоренное одобрение FDA и беспрецедентные результаты не останутся единичным случаем, а станут шаблоном для будущих прорывов. И однажды слово «врождённая глухота» перестанет быть приговором навсегда.

Эта статья носит информационный характер и не предназначена для предоставления медицинских рекомендаций.