Генетический ключ к тяжелой токсикозу: найдены 10 генов, вызывающих неукротимую рвоту у беременных

Согласно самому масштабному генетическому исследованию такого рода, тяжелая форма тошноты и рвоты во время беременности связана с 10 генами, один из которых, вероятно, является главной причиной этого состояния.

Большинство людей испытывают некоторую степень тошноты и рвоты на ранних сроках беременности, но у 10,8% женщин симптомы настолько серьезны, что они перестают есть и пить и могут нуждаться в госпитализации. Это состояние, называемое гипермезисом беременных (HG), может длиться всю беременность, но в настоящее время не имеет ни одного одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) метода лечения.

Теперь новое исследование, опубликованное во вторник (14 апреля) в журнале Nature Genetics, предоставляет доказательства того, что ген гормона фактора дифференцировки роста 15 (GDF15) является основной причиной HG, что уже предполагалось в других работах.

Исследование также выявило шесть дополнительных генов, связанных с этим состоянием, включая ген, который может контролировать выработку глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) — гормона, участвующего в регуляции инсулина и аппетита. Этот ген также является самым значимым известным генетическим фактором риска развития диабета 2 типа.

Эти открытия могут стимулировать разработку новых вариантов лечения и терапевтических мишеней для HG.

«Это поможет в поиске новых подходов к терапии и способов лучше прогнозировать, диагностировать, лечить и, возможно, предотвращать HG в будущем», — рассказала Live Science первый автор исследования Марлена Фейхо, специалист по гипермезису беременных в Медицинской школе Кека Университета Южной Калифорнии. Фейхо консультирует фармацевтическую компанию, которая проводит испытания препарата, воздействующего на GDF15.

Поиск причины гипермезиса беременных

Беременный гормон хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) — первый гормон, вырабатываемый плацентой после зачатия, — долгое время считался основной причиной HG, поскольку его уровень резко возрастает на ранних сроках беременности. Эстроген также предлагался в качестве возможной причины, так как его уровень тоже сильно повышается.

Но недавние исследования Фейхо и ее коллег указали на GDF15 как на вероятную причину HG. Они выявили специфические мутации в гене GDF15, которые значительно повышают риск развития этого состояния, причем одна редкая мутация увеличивает риск в десять раз.

Однако, поскольку исследователи идентифицировали этот генетический фактор риска в основном на основе данных от людей европейского происхождения, Фейхо захотела проверить, распространяется ли это открытие на более разнородные популяции.

Поэтому в новом исследовании команда объединила данные девяти независимых исследований HG, проведенных по всей территории США и Европы. Они сравнили полные геномы и аутосомы (хромосомы, исключая половые X и Y) почти 11 000 человек с диагностированным HG и более 420 000 человек, у которых была беременность в анамнезе, но не было HG. Большая часть данных по-прежнему получена от лиц европейского происхождения, но в наборы данных также вошли примерно 13 000 человек азиатского происхождения, более 1200 человек африканского происхождения и 75 человек латиноамериканского происхождения.

Команда обнаружила 10 генов, связанных с повышенным риском HG, причем ген GDF15 дал самый сильный сигнал во всех популяциях, говорит Фейхо.

«Это ассоциации, поэтому мы не можем с уверенностью утверждать, что они причинно-следственные», — отметила она. Однако, учитывая силу и универсальность сигнала, это исследование предоставляет косвенные доказательства причинной связи между HG и GDF15, добавила Фейхо.

В конечном итоге результаты этого масштабного исследования в сочетании с предыдущими работами команды Фейхо и других групп устанавливают причинно-следственную связь между GDF15 и этим состоянием, считает она.

Впервые исследователи также выявили связь с TCF7L2 — ведущим генетическим фактором риска развития диабета 2 типа и гестационного диабета (впервые возникшего повышенного уровня сахара в крови во время беременности). Предыдущие исследования показали, что этот ген может регулировать GLP-1 — тот самый гормон, который имитируют такие препараты, как «Оземпик» и «Вегови».

Фейхо назвала это открытие «захватывающей новой мишенью для изучения» при разработке новых лекарств от HG.

Другие гены, выявленные в исследовании, связаны с обучением и памятью, а также с синдромом истощения и аппетитом. Авторы пишут в статье, что в работе не было обнаружено генетических связей с ХГЧ или эстрогеном.

Доктор Эндрю Хаусхолдер, врач неотложной помощи, специализирующийся на HG и консультирующий фармацевтическую компанию, испытывающую препарат против GDF15, назвал это «невероятно качественное» исследование, которое «закрепляет» путь GDF15 как основной драйвер HG в широкой и разнообразной популяции.

«Это должно окончательно прекратить дискуссии об HG как о чувствительности к ХГЧ и эстрогену», — сказал Хаусхолдер, не участвовавший в исследовании, в электронном письме Live Science.

Каждый из 10 выявленных генов «заслуживает глубокого изучения», добавил он. Тот факт, что они охватывают множество основных биологических путей, затрагивая всё — от передачи сигналов инсулина до обучения, «действительно иллюстрирует, насколько сложным является патологический процесс HG».

Точная причина связи генов обучения и памяти с HG неясна, но одна из теорий предполагает, что они могут играть роль в формировании крайних реакций пищевого отвращения, наблюдаемых у людей с HG, говорит Фейхо.

Что дальше? От генетики к клинике

Фейхо и ее команда планируют запустить клиническое исследование этим летом. Оно будет заключаться в приеме метформина — препарата от диабета, который повышает уровень GDF15, — пациенткам с историей HG. Участницы, которых набирают для исследования, планируют иметь больше детей в ближайшем будущем, поэтому испытание проверит, позволяет ли метформин снизить их чувствительность к GDF15 до зачатия. Надежда состоит в том, чтобы уменьшить тошноту и рвоту у них после наступления беременности.

Пока исследуются методы лечения, Фейхо советует женщинам обращаться за руководством и поддержкой на веб-сайт Фонда образования и исследований по гипермезису (HER Foundation), который поддерживает исследования, информационно-разъяснительную работу и обучение по вопросам HG. Фейхо является добровольным членом совета директоров и директором по исследованиям HER Foundation.

Более широкий взгляд: почему это открытие меняет правила игры

Результаты этого исследования знаменуют собой смену парадигмы в акушерстве. Десятилетиями женщины с тяжелой формой токсикоза сталкивались с непониманием, стигматизацией и отсутствием эффективной помощи — их симптомы часто списывали на психосоматику или «норму». Теперь, благодаря генетическому доказательству биологической основы HG, медицина получает четкую мишень для вмешательства.

Перспективы включают не только профилактический прием метформина до беременности. В будущем возможна разработка моноклональных антител, блокирующих рецепторы GDF15 (аналогично тому, как работают современные препараты от мигрени), или создание скрининговых тестов для выявления женщин с максимальным генетическим риском еще на этапе планирования семьи. Более того, понимание роли GLP-1-пути открывает неожиданную возможность: лекарства от диабета и ожирения (агонисты рецепторов GLP-1) теоретически могли бы быть адаптированы для лечения HG, хотя это требует тщательной проверки безопасности во время беременности.

Остаются и вопросы. Почему эволюция «не избавилась» от генов, вызывающих столь мучительное состояние? Одна из гипотез, которую планируют проверить исследователи, заключается в том, что умеренная активация системы GDF15 в ранней беременности каким-то образом защищает плод от токсинов или инфекций — и только генетические поломки превращают защиту в патологию. Если это так, то будущая терапия должна будет не полностью отключать GDF15, а лишь «приглушать» его избыточную активность.

Одно можно сказать точно: для миллионов женщин по всему миру, которые боятся новой беременности из-за перенесенного кошмара HG, эти генетические открытия — первый реальный луч надежды на безопасное и здоровое материнство.