Клетки-зомби и старение: как омоложение иммунной системы может обратить вспять возрастные болезни

Новые методы лечения направлены на то, чтобы обратить вспять или остановить признаки старения в организме и тем самым снизить риск возрастных заболеваний. Один из таких признаков — накопление «клеток-зомби»: повреждённых клеток, которые выделяют вредные вещества вместо того, чтобы умереть и быть удалёнными иммунной системой.

Некоторые учёные разрабатывают методы лечения, направленные на прямое уничтожение этих зомби. Но что, если вместо этого помочь очищающей команде организма избавиться от них? «Я думаю, омоложение иммунной системы могло бы исправить многие проблемы», — сказал Рул де Майер, иммунолог из Оксфордского университета. «Мы знаем, что больницы полны пожилых людей, страдающих от инфекций, из-за которых молодые люди не попадают в больницу». Цель этих омолаживающих методов лечения — помочь людям жить здоровее дольше, сказал он Live Science.

Как клетки превращаются в зомби?

Иммунная система постоянно избавляется от старых, дисфункциональных и мёртвых клеток, чтобы поддерживать ткани здоровыми, но с возрастом эта очистка становится менее эффективной.

Когда клетки умирают, они отображают на своей поверхности белки, которые действуют как сигналы «съешь меня» для иммунных клеток, называемых макрофагами, чтобы те поглотили и уничтожили их. Однако некоторые клетки отказываются умирать и вместо этого становятся сенесцентными. Эти зомбифицированные клетки могут скрываться в тканях годами, выделяя химические вещества, которые вызывают воспаление и повреждение.

Сенесцентные клетки могут образовываться из-за повреждения ДНК от окислительного стресса, радиации или даже нормального клеточного деления. Клетки теряют частицы ДНК каждый раз, когда копируют себя, и у них есть сложные механизмы, чтобы решить, когда становится «слишком опасно продолжать делиться», сказал де Майер. Если клетка больше не может делиться, она обычно подвергается процессу, называемому запрограммированной клеточной смертью, или становится сенесцентной, сказал он.

Сенесценция может быть полезной в некоторых контекстах; например, она помогает заживлению ран. Но накопление сенесцентных клеток связано с damaging воспалением и нарушением функции органов. «Если в ткани много сенесцентных клеток, это обычно плохой знак», — сказал де Майер. Количество сенесцентных клеток растёт с возрастом и связано со многими возрастными состояниями, такими как болезни сердца и деменция.

Убийство зомби

Исследования на мышах показали, что использование препаратов для уничтожения сенесцентных клеток может обратить воспаление и некоторые признаки клеточного старения. Эти препараты, называемые сенолитиками, заставляют сенесцентные клетки вступать в запрограммированную клеточную смерть, тем самым уменьшая их количество, сказал Юре Повсин, биохимик из Института биохимии Макса Планка в Германии. Это в конечном итоге уменьшает воспаление и улучшает функцию тканей, сказал он Live Science.

Но хотя сенолитики могут помочь избавить организм от клеток-зомби, неясно, почему иммунная система вообще не может уничтожить сенесцентные клетки. Чтобы найти ответы, учёные начали изучать макрофаги — клетки, которым поручено пожирать умирающие клетки.

Исследования указали на рецептор на макрофагах под названием EP2. Одно исследование, опубликованное в июле в журнале Science, обнаружило, что старые макрофаги имеют большее количество этих рецепторов и не могут эффективно поедать сенесцентные клетки. Генетическое удаление рецептора EP2 у лабораторных мышей восстановило функцию макрофагов и уменьшило количество сенесцентных клеток. По сравнению с нормальными мышами того же возраста, генетически изменённые мыши показали меньшее когнитивное снижение, потерю мышц, сердечную дисфункцию и системное воспаление. По некоторым из этих показателей, таким как способность запоминать знакомые объекты, модифицированные мыши были сопоставимы с молодыми мышами.

Проблема с энергией

Почему рецептор EP2 лежит в основе этой проблемы? Учёные нашли ключ в огромном исследовании пожилых взрослых. Молекула под названием PGE2 встраивается в рецептор EP2. Это тип простагландина — молекулы, которая помогает клеткам общаться во время стресса и повреждения и способствует лихорадке, боли и отёку. Такие препараты, как ибупрофен, уменьшают воспаление, блокируя производство простагландинов.

В 2001 году крупное исследование обнаружило связь между этими блокирующими простагландин препаратами и болезнью Альцгеймера: люди в возрасте 55 лет и старше, которые регулярно принимали эти препараты не менее двух лет, имели более низкий риск развития болезни Альцгеймера, чем те, кто их не принимал. Исследование не могло доказать, что препараты напрямую предотвращают болезнь, но оно добавило к растущим доказательствам того, что воспаление, связанное с активностью EP2, играет роль в болезни Альцгеймера.

Это привлекло внимание доктора Катрин Андреассон, невролога из Стэнфордского университета и соавтора недавнего исследования в Science. «Я подумала: «Ух ты, это интересно»», — сказала она Live Science. «Я задалась вопросом, есть ли здесь связь». Андреассон и коллеги совершили важный прорыв в 2021 году: они обнаружили, что стареющие макрофаги имеют более высокие уровни рецептора EP2 и что повышенная активность EP2 нарушает то, как клетки используют свою энергию. Вместо того чтобы сжигать глюкозу для производства энергии, как это делают молодые макрофаги, эти клетки откладывали её. В результате клетки не могли выполнять свою работу должным образом, поскольку «поглощение клеток требует огромного количества энергии», сказала Андреассон. Блокирование рецептора EP2 восстановило нормальное использование энергии в макрофагах. У старых мышей это также привело к уменьшению воспаления и лучшим результатам когнитивных тестов по сравнению с мышами, у которых активность EP2 оставалась высокой.

Делаем сенесцентные клетки уязвимыми

В своём недавнем исследовании команда Андреассон обнаружила ещё одно последствие старения: у старых мышей накапливалось много сенесцентных нейтрофилов — типа недолговечных иммунных клеток, которые действуют как первая линия защиты организма от микробов. Нейтрофилы обычно умирают в течение нескольких дней, а затем удаляются, но с возрастом они становятся более склонными к сенесценции и накапливаются.

«Я думаю, это несколько странная концепция, потому что они [обычно] очень недолговечные клетки», — сказал де Майер, не участвовавший в исследовании Science. «Нейтрофилы по своей природе довольно воспалительные, поэтому желание очистить их от тканей очень ценно». У старых мышей слишком много активности EP2 в их макрофагах, и это означает, что они не могут избавиться от этих нейтрофилов, обнаружила команда Андреассон. Возможно, именно поэтому удаление EP2, по-видимому, оказывает антивозрастное действие на несколько органов, заключили они.

Но повышенная активность EP2 — это только одна сторона истории; некоторые исследования предполагают, что клетки-зомби активно подавляют способность макрофагов поедать их. Они делают это, используя хитрый белок под названием CD47. CD47 — это сигнал «не ешь меня», который не даёт макрофагам уничтожать клетки, сказал Повсин. «Он сигнализирует, что клетка здорова, жива и не нуждается в том, чтобы её съели». Однако этот сигнал усиливается в сенесцентных клетках, показали исследователи Макса Планка в исследовании 2023 года. Это означает, что, когда макрофаги взаимодействуют с сенесцентными клетками, функция макрофагов нарушается. После этого они даже теряют способность поглощать умирающие, несенесцентные клетки. Это позволяет накапливаться огромному количеству клеточного мусора.

Итак, вместо того чтобы просто блокировать EP2, также может быть полезно уменьшить этот сигнал «не ешь меня» в сенесцентных клетках, намекает это исследование. Но CD47 находится на всех живых клетках, поэтому учёные не могут просто истощить его количество по всему организму. Специфический фермент модифицирует CD47 на сенесцентных клетках, и в исследовании 2023 года блокирование фермента помогло уберечь макрофаги от эффектов CD47. Следовательно, блокирование фермента могло бы быть более селективным подходом к ослаблению сигнала «не ешь меня» на сенесцентных клетках, сказал Повсин.

Долгий путь к лечению для людей

Перевод этих идей в антивозрастные методы лечения для людей был бы крупным успехом в науке о старении, но эксперты говорят, что есть значительные проблемы, которые нужно преодолеть. Хотя блокирование EP2 давало последовательные результаты у лабораторных мышей, грызуны генетически идентичны и выращены в контролируемых условиях. Люди по своей природе более изменчивы в своей биологии и факторах окружающей среды, которым они подвергаются, что вносит смешивающие факторы, которые нужно было бы учитывать, сказал де Майер.

Кроме того, в клинических испытаниях блокирующие EP2 препараты до сих пор изучались как методы лечения рака, но они «недостаточно изучены» в контексте старения, добавил он. Препараты, нацеленные на CD47, находятся на ещё более ранней стадии разработки. В исследовании 2023 года от Макса Планка команда использовала как человеческие, так и мышиные макрофаги в своих экспериментах, но подход ещё не тестировался как антивозрастное лечение на живых мышах или людях.

В 2020 году команда де Майера использовала другую стратегию для омоложения макрофагов у пожилых взрослых. Они блокировали белок под названием p38, активность которого была высокой в макрофагах пожилых взрослых. Блокирование белка помогло макрофагам лучше распознавать и поедать умирающие клетки в specific tests. В том исследовании команда давала взрослым в возрасте 65 лет и старше экспериментальный препарат под названием лосмапимод для блокирования p38. Хотя он помог восстановить функцию их иммунных клеток, он не подходил для длительного использования, потому что вызывал проблемы с печенью в более поздних испытаниях, сказал де Майер.

В своих исследованиях на мышах команда Андреассон смогла блокировать EP2 без каких-либо негативных побочных эффектов. Но она предупредила, что нам «действительно нужно углубиться в исследование и подтвердить всё это на людях». «Следующим логическим шагом», — сказала она, «было бы выяснить, как безопасно ингибировать этот рецептор».

Наука о старении переживает бум. За последние десять лет исследователи идентифицировали множество механизмов, связанных со старением, включая сенесценцию, истощение стволовых клеток, дисфункцию митохондрий и хроническое воспаление. Каждый из этих механизмов предлагает потенциальные мишени для терапии.

Сенолитики — препараты, уничтожающие сенесцентные клетки, — уже проходят клинические испытания у людей. Некоторые из них показали многообещающие результаты в лечении фиброза лёгких, остеоартрита и других возрастных заболеваний. Однако сенолитики имеют ограничения: они не всегда эффективны и могут вызывать побочные эффекты.

Подход, основанный на омоложении иммунной системы, может быть более безопасной альтернативой. Вместо того чтобы напрямую убивать сенесцентные клетки, он помогает организму делать это самостоятельно — естественным путём. Это может снизить риск побочных эффектов и обеспечить более устойчивый эффект.

Однако до клинического применения ещё далеко. Исследования на мышах — это только первый шаг. Предстоит провести испытания на людях, чтобы определить, безопасны ли эти подходы и эффективны ли они. Это может занять годы, а то и десятилетия.

Тем не менее, учёные оптимистичны. «Мы находимся на пороге новой эры в медицине старения», — сказал де Майер. «Через десять-двадцать лет мы, возможно, сможем не только лечить возрастные болезни, но и предотвращать их».

Эта статья предназначена только для информационных целей и не предназначена для предоставления медицинских советов.

Источники: Live Science, Science, Институт биохимии Макса Планка, Оксфордский университет, Стэнфордский университет, заявления Рула де Майера, Юре Повсина, Катрин Андреассон.