Прорыв века: двое ученых получили 3 миллиона долларов за создание первого в мире CRISPR-лечения от смертельных болезней крови

Двое ученых, чьи работы привели к созданию первой одобренной терапии с использованием технологии редактирования генов CRISPR, получили Премию прорыва в области наук о жизни (Breakthrough Prize in Life Sciences) размером 3 миллиона долларов. Лауреаты — доктор Сви Лай Тейн из Национального института сердца, легких и крови (NHLBI) и доктор Стюарт Х. Оркин из Гарвардского университета — разделили награду за фундаментальные исследования, которые привели к разработке генной терапии, лечащей заболевания крови — серповидноклеточную анемию и бета-талассемию.

Лечение, получившее название Casgevy, функционально излечивает пациентов от этих мучительных и потенциально смертельных болезней, отключая один-единственный ген. Тейн и Оркин получили свои награды на церемонии в Лос-Анджелесе в субботу (18 апреля). «Я чувствую огромную честь, я потрясена и полна смирения», — сказала Тейн в интервью Live Science. Премия Breakthrough Prize в области наук о жизни присуждается с 2013 года за выдающиеся достижения в этой сфере.

Смертельные заболевания крови

Серповидноклеточная анемия поражает около 7–8 миллионов человек по всему миру, преимущественно в Африке. У людей с этим заболеванием красные кровяные клетки приобретают характерную серповидную форму, потому что гемоглобин — молекула, переносящая кислород внутри клеток, — образует жесткие длинные фибриллы, которые деформируют клетки. Эти «серповидные» клетки слипаются друг с другом, вызывая тромбы, а также легко лопаются и погибают, что приводит к низкому количеству эритроцитов. Пациенты часто испытывают мучительные эпизоды боли, известные как «кризы», когда красные кровяные клетки блокируют кровеносные сосуды. Эти закупорки могут повредить такие органы, как легкие, печень и селезенку. Закупорки в легких также могут вызвать «острый грудной синдром», который истощает уровень кислорода и является основной причиной смерти пациентов с серповидноклеточной анемией.

При бета-талассемии организм либо не производит, либо производит в меньших количествах одну из частей молекулы гемоглобина, что означает, что люди с тяжелыми формами заболевания вынуждены пожизненно получать переливания крови. Casgevy одобрен для лечения именно этой тяжелой формы.

Как все начиналось: охота за «мягкими» случаями

Тейн, которая является старшим исследователем в NHLBI, начала свою работу еще в 1980-х годах, пытаясь понять, почему у некоторых людей с этими заболеваниями они протекают в гораздо более легкой форме, чем у других. Вопрос возник десятилетиями ранее, когда нью-йоркский педиатр доктор Джанет Уотсон показала, что младенцы, у которых впоследствии развивалась серповидноклеточная анемия, не проявляли симптомов, и их красные кровяные клетки не приобретали серповидную форму. Как только дети становились старше, появлялись симптомы заболевания.

Последующие работы показали, что люди производят разные типы гемоглобина на разных стадиях развития: «фетальный гемоглобин» производится в утробе матери, и его выработка отключается по мере взросления младенцев, когда на смену приходит «взрослый гемоглобин». «Я начала собирать семьи — пациентов — с легкой формой талассемии, чтобы попытаться разгадать генетику этого явления, — рассказала Тейн. — Было очевидно, что они обладают врожденной, естественной способностью продолжать производить фетальный гемоглобин». Она проанализировала гены нескольких семей с историей болезни, включая семью индийского происхождения, насчитывавшую более 200 членов, охватывавшую семь поколений и проживавшую на нескольких континентах.

Подавить «подавитель»

Ключевое понимание пришло из исследования пар однояйцевых и разнояйцевых близнецов, которые производили либо очень высокий, либо очень низкий уровень фетального гемоглобина. Это позволило Тейн и ее коллегам выявить генетические варианты, влияющие на выработку фетального гемоглобина. Они сфокусировались на области гена на 11-й хромосоме под названием BCL11A. Команда Тейн обнаружила, что этот ген отключает производство фетального гемоглобина по мере роста младенцев. «Это подавитель (репрессор)», — объяснила Тейн. Но когда люди несли определенные версии BCL11A, подавление не срабатывало, и производство фетального гемоглобина продолжалось на высоком уровне на протяжении всей жизни.

Отсюда был не слишком драматичный шаг к выводу, что подавление самого «подавителя» может быть хорошей стратегией для лечения людей с тяжелыми формами серповидноклеточной анемии или бета-талассемии. Исследования Оркина сыграли решающую роль в этом шаге. Оркин — детский гематолог и онколог в Бостонской детской больнице, онколог в Онкологическом центре Дана-Фарбер, профессор Гарвардской медицинской школы и Медицинского института Говарда Хьюза — показал, как именно репрессор опосредует переключение на взрослый гемоглобин, и что редактирование генов может нацелиться на эту область. Затем биотехнологическая компания Vertex использовала инструмент редактирования генов CRISPR, чтобы вырезать область гена-репрессора BCL11A.

Как работает лечение и каковы его недостатки

Эта работа в конечном итоге привела к разработке Casgevy. Процедура включает в себя извлечение клеток костного мозга человека, редактирование гена-репрессора BCL11A с помощью CRISPR и последующее возвращение отредактированных клеток обратно в организм пациента. Отредактированные клетки начинают производить красные кровяные клетки с высоким уровнем фетального гемоглобина. Это первое «функциональное излечение» от серповидноклеточной анемии, и оно преобразило жизнь тех немногих, кто его получил. Но это не лекарство, доступное каждому пациенту, и у него есть недостатки, отметила Тейн. Сам процесс лечения может занять до года, стоит несколько миллионов долларов и требует агрессивной химиотерапии, чтобы освободить место в костном мозге для укоренения отредактированных стволовых клеток. «Физически это очень тяжело для пациента», — сказала Тейн.

Кроме того, серповидноклеточная анемия и бета-талассемия поражают преимущественно людей в Африке, Азии и Средиземноморье, где ресурсы и оборудование, необходимые для такого лечения, могут быть недоступны. В результате ученые, работающие над генной терапией, переходят к подходу «in vivo» — «фактическому введению редактирующего механизма прямо в пациента», — объяснила Тейн. Это позволило бы отказаться от необходимости извлекать, редактировать и возвращать клетки костного мозга.

В конечном счете, потребность в новых препаратах — включая более дешевые и простые в применении таблетки, уколы или инфузии — остается острой, подчеркнула Тейн. Она сама изучает препарат под названием Митавипат. Это лекарство, которое в настоящее время одобрено для лечения дефицита пируваткиназы и бета-талассемии, по-видимому, работает за счет улучшения общего метаболического здоровья красных кровяных клеток. Некоторые пациенты, принимающие этот препарат, «находятся на этом лечении вместе со мной уже шесть лет, и это действительно дало большой эффект», — сказала она, но для одобрения его использования у людей с серповидноклеточной анемией необходимы дальнейшие испытания.

Работа Тейн и Оркина не только спасла жизни, но и открыла новую эру в медицине — эру, когда мы можем не просто лечить симптомы, а буквально переписывать генетический код, чтобы победить болезнь. И хотя CRISPR-терапия пока доступна лишь избранным, сам факт ее существования — это обещание того, что однажды генетические заболевания перестанут быть приговором. Возможно, следующее поколение ученых, вдохновленное их примером, найдет способ сделать эти методы столь же доступными, сколь эффективными.