Ген APOE4 и болезнь Альцгеймера: ученые нашли новый способ лечения

Вариант гена под названием APOE4 резко повышает риск развития поздней формы болезни Альцгеймера — самой распространенной формы деменции. Новые исследования раскрывают истинную роль APOE4 в развитии заболевания, и одна недавняя работа указывает на возможный способ его лечения.

Исторически ученые, изучающие болезнь Альцгеймера, сосредотачивались на двух белках, накапливающихся в мозге пациентов: амилоид-бета и тау. Однако существует «третья вещь, на которую люди не обращали внимания до недавнего времени», — сказала соавтор исследования Ли-Хуэй Цай, нейробиолог из Массачусетского технологического института. Эта третья вещь — накопление капель жира, или липидов, в мозге, рассказала она Live Science.

Ген APOE производит белки, отвечающие за транспортировку жира между клетками по всему телу и мозгу. Вариант гена под названием APOE4, который повышает риск поздней формы болезни Альцгеймера в 3–12 раз, производит белки, менее эффективные в этой функции, сказала Цай. Однако то, как APOE4 влияет на различные клетки мозга, было неясно.

Команда Цай работает над устранением этого пробела около десяти лет.

«APOE4 может влиять на многие типы клеток, — подчеркнула она. — Это не только один тип клеток».

Сосредоточение на подсказках

В прошлых лабораторных исследованиях команда Цай обнаружила, что APOE4 вызывает накопление холестерина в астроцитах — звездообразных клетках мозга, поддерживающих функцию нейронов. Генетический анализ показал, что вариант гена может нарушать обработку жира этими клетками.

Другое исследование сосредоточилось на олигодендроцитах — клетках, которые помогают изолировать отходящие отростки нейронов жировым материалом под названием миелин. Этот материал помогает нейронам более эффективно передавать сообщения. APOE4 вызывал накопление холестерина в олигодендроцитах. Поэтому на лабораторных мышах команда использовала препарат, помогающий клеткам избавиться от лишнего холестерина, что улучшило способность клеток производить миелин и результаты мышей в когнитивных тестах.

В своем новом исследовании, опубликованном в четверг (15 октября) в журнале Cell Stem Cell, команда Цай углубилась в вопрос, почему APOE4 вызывает накопление жира.

Они использовали стволовые клетки для выращивания олигодендроцитов, несущих APOE4, а затем включали или выключали определенные гены, чтобы увидеть, увеличивают или уменьшают они образование жировых капель. Этот скрининг указал на крупную группу генов, участвующих в межклеточной коммуникации, — сигнальный путь Wnt. Среди них был ключевой ген DKK1, который действует как тормоз этой сигнальной системы.

Отключение DKK1 — по сути, снятие тормоза — снизило концентрацию жировых капель в клетках, обнаружила команда.

В образцах мозговой ткани доноров органов с APOE4 команда также обнаружила признаки низкой активности сигнального пути Wnt. Это открытие «устанавливает очень сильную связь» между сигнальным путем и образованием жировых капель, сказала Рози Джексон, клеточный биолог из Университета Данди, не участвовавшая в этом исследовании.

Влияние APOE4 на весь мозг

Затем исследователи изучили, как именно сигнальный путь Wnt нарушается в олигодендроцитах.

APOE4, по-видимому, снижает запас белка в клетках, который помогает передавать сигналы Wnt. Этот полезный белок разрушался ферментом, уровень которого повышался под действием APOE4. На мышах команда использовала препарат для блокировки этого дополнительного фермента, и лечение в конечном итоге восстановило нормальную сигнализацию Wnt, уменьшило накопление жира и помогло клеткам правильно производить миелин.

Это может изменить представление ученых о лечении болезни Альцгеймера, сказала Джексон. Это «открывает новую волну потенциальных терапевтических средств», которые могут воздействовать на накопленные жиры, а не только на амилоид-бета и тау, сказала она.

«Я думаю, это становится действительно распространенной идеей в этой области — что нам понадобится несколько лекарств, воздействующих на немного разные элементы, — сказала она Live Science. — И воздействие на липиды будет действительно важной частью этого».

Тем не менее, результаты еще не подтверждены на людях.

«Очень обнадеживает, что облегчение клиренса липидов и их перемещения является потенциальным терапевтическим путем», — сказал соавтор исследования Джоэл Бланшар, нейробиолог из Медицинской школы Икана при Маунт-Синай. Вопрос в том, как мы можем сделать это безопасно и эффективно у людей, сказал он.

Бланшар руководил другими исследованиями, которые подчеркивают влияние APOE4 за пределами жиров и миелина. Вариант гена может влиять на клетки, поддерживающие кровеносные сосуды в мозге, вызывая рубцевание и способствуя накоплению амилоид-бета. Он также может нарушать работу «мусорщиков» внутри астроцитов, что снова приводит к накоплению вредных белков.

Хотя клетки с другими вариантами гена APOE могут направлять много энергии на расщепление белков, клетки, несущие APOE4, направляют всю свою энергию на хранение жира, сказал Бланшар.

Но необходимо больше исследований, чтобы понять, как исправить проблему, сказал он. Надеемся, что воздействие на накопление жира «может спасти не только одну вещь, но и множество вещей, которые идут не так в ходе болезни Альцгеймера», сказал он Live Science.

Ученые подчеркивают, что переход от мышиных моделей к клиническим испытаниям потребует значительного времени и осторожности. Тем не менее, открытие роли липидного обмена и сигнального пути Wnt дает новое направление для разработки терапевтических стратегий. В отличие от существующих препаратов, нацеленных исключительно на амилоидные бляшки, будущие методы лечения могут комбинировать воздействие на несколько механизмов: очистку липидных капель, восстановление функции миелина и нормализацию работы поддерживающих клеток мозга.

Исследователи также отмечают, что раннее вмешательство может оказаться особенно эффективным, поскольку накопление жировых капель, вероятно, предшествует необратимой гибели нейронов. Дальнейшие работы должны уточнить, какие именно терапевтические молекулы способны безопасно модулировать Wnt-сигнализацию у человека, и определить оптимальные сроки такого лечения.

Источники: Akay, L. A., Bright, A., Dong, D., et al. (2026). Genome-wide CRISPR screen reveals that Wnt signaling regulates lipid accumulation in APOE4 oligodendrocytes. Cell Stem Cell. https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.09.012