Одна буква в ДНК — и самка мыши рождается с мужскими органами

Ученые обнаружили, что изменение всего одной «буквы» в ДНК эмбрионов мышей-самок запускает развитие мужских гениталий и семенников.

«Это замечательное открытие, потому что такое крошечное изменение — всего одна буква ДНК из примерно 2,8 миллиарда — оказалось достаточным для драматического изменения развития», — говорится в заявлении старшего автора исследования Нитцана Гонена, ведущего научного сотрудника Университета Бар-Илан в Израиле, изучающего определение пола во время эмбрионального развития.

Как работает генетический переключатель пола

На ранних этапах развития появление мужских половых признаков зависит от двух ключевых генов: SRY и SOX9. Первый ген несет инструкции для белка, который затем взаимодействует со вторым геном и включает его. Эта активация SOX9 запускает цепную реакцию, приводящую к развитию семенников и клеток, производящих сперму.

Еще в 2018 году Гонен и его коллеги определили другой участок ДНК, важный для этой цепной реакции. Этот фрагмент, названный энхансером 13 (Enh13), сам не кодирует белки. Вместо этого он действует как выключатель для SOX9. Белок SRY защелкивается на этом выключателе, переводит его и заставляет SOX9 работать в усиленном режиме.

В предыдущей работе исследователи также обнаружили, что, удалив этот переключатель, можно обратить вспять пол эмбрионов мышей-самцов. Даже имея XY-хромосомы, мыши без Enh13 развивались как самки. Отсутствие Enh13 снижает активность SOX9 примерно на 80%, что предотвращает развитие семенников и вместо этого запускает развитие яичников, сообщили исследователи. Позже они выяснили, что точечное изменение определенных участков Enh13 дает тот же эффект.

Ученые подозревают, что мутации в этом переключателе могут быть причиной некоторых различий полового развития (DSD) у людей, при которых хромосомный пол человека не соответствует его половым признакам. В частности, было очевидно, что Enh13 может играть роль в случаях, когда XY-индивиды развиваются с женскими признаками — это было показано в мышиных моделях.

Но некоторые исследования также намекали на возможную роль Enh13 в состояниях, при которых XX-индивиды приобретают мужские черты. И новое исследование, опубликованное в четверг (9 апреля) в журнале Nature Communications, подтверждает именно эту идею.

Что сделали ученые

Исследователи модифицировали Enh13 в эмбрионах мышей-самок, либо удалив три буквы, либо вставив одну букву в ту часть переключателя, с которой связывается SRY. Обе модификации привели к развитию маленьких семенников и мужских наружных гениталий у самок мышей, хотя у них также выросла некоторая яичниковая ткань.

Для развития мужских половых органов мутация должна была затронуть обе копии Enh13 (клетки несут две копии хромосомы 17, где находится Enh13). Если мутировала только одна копия, у XX-мышей развивались нормальные яичники и никаких мужских органов.

Обычно ген SOX9 должен быть выключен для правильного развития яичников, и XX-эмбрионы используют для этого различные механизмы. Новое исследование предполагает, что мутации в Enh13 могут снимать тормоза с SOX9, позволяя гену активироваться в небольшой степени даже в отсутствие белка SRY.

Однажды активированный, SOX9 может поддерживать и усиливать свою собственную активность, так что «этой минимальной активации было бы достаточно для запуска петли самоусиления», пишут авторы исследования.

В долгосрочной перспективе эти результаты могут помочь ученым лучше понять, как возникают различия полового развития у людей. Однако пока что работа порождает ряд гипотез о роли Enh13 в половом развитии как самцов, так и самок, и необходимо больше исследований, чтобы полностью раскрыть его действие.

«Наши результаты показывают, что недостаточно смотреть только на гены, — заявила Элишева Аббербок, аспирантка Университета Бар-Илан, руководившая исследованием. — Важные мутации, вызывающие заболевания, могут также находиться в некодирующем геноме — в участках ДНК, которые контролируют активность генов, а не кодируют белки».

Что это значит для медицины и эволюции?

Открытие поднимает как минимум три важных вопроса.

Первый: насколько подобные механизмы работают у людей? Хотя эмбриональное развитие мышей и людей имеет много общего, прямая экстраполяция рискованна. Однако исследователи уже планируют анализировать геномы людей с DSD (например, синдромом Свайера или адреногенитальным синдромом) на предмет мутаций именно в Enh13. Если такие мутации найдут, это станет прорывом в диагностике.

Второй: может ли этот переключатель быть мишенью для терапии? Теоретически, если ученые научатся управлять активностью Enh13, возможно, удастся корректировать некоторые гормональные нарушения на ранних стадиях развития плода. Но здесь открывается и этическая дилемма: вмешательство в половую детерминацию эмбриона — шаг, требующий очень серьезного обсуждения.

Третий: что это говорит об эволюции пола? Существование одного-единственного переключателя, способного перевернуть всю программу развития с женской на мужскую, указывает на то, что половая система позвоночных удивительно лабильна и уязвима одновременно. Эволюция «спроектировала» этот механизм с высокой степенью надежности — но не абсолютной. И иногда достаточно одной «опечатки» в миллиардах букв, чтобы природа сделала неожиданный ход.

Эта статья носит информационный характер и не является медицинской консультацией.