Разгадка метформина: ученые нашли главный механизм, с помощью которого лекарство снижает сахар

Оказалось, что препарат заставляет клетки кишечника поглощать и сжигать лишнюю глюкозу, воздействуя на их митохондрии. Это открытие может изменить подход к лечению диабета 2 типа.

Существует множество теорий о том, как лекарство от диабета метформин снижает уровень сахара в крови, но теперь ученые считают, что обнаружили главный путь его действия.

Выяснилось, что препарат, который в основном используется при диабете 2 типа, заставляет клетки кишечника поглощать и сжигать лишнюю глюкозу. Достигается это за счет воздействия на митохондрии — внутренние генераторы энергии клеток.

Хотя метформин впервые начали применять у пациентов в 1990-х годах, ученые до сих пор не были уверены, как именно он работает.

«Каждый год появляется новый механизм действия метформина, который объявляет прошлогодний механизм ошибочным», — отметил соавтор исследования Навдип Чандел, биохимик из Северо-Западного университета.

Часть проблемы в том, что метформин влияет на несколько органов. «Метформин имеет сложный механизм действия, воздействуя на несколько органов и на разные аспекты метаболизма, что затрудняет выделение единого механизма, объясняющего все его эффекты», — сообщил Live Science по электронной почте Мануэль Васкес Каррера, исследователь фармакологии из Исследовательского института Сант-Жоан-де-Деу, не участвовавший в работе.

Некоторые исследования предполагали, что метформин заставляет клетки кишечника расходовать глюкозу, а исследование на животных, опубликованное в прошлом году, показало, что препарат способствует перемещению глюкозы из кровотока в кишечник, где ее затем расщепляют кишечные бактерии. Другие работы указывали на печень, предполагая, что лекарство снижает уровень глюкозы в крови, подавляя глюконеогенез — процесс, при котором печень производит глюкозу из других молекул, обычно для регуляции уровня сахара во время голодания или физических нагрузок.

Ученые, изучавшие действие препарата в печени, обнаружили, что метформин взаимодействует с крупным белковым комплексом внутри митохондрий. Этот комплекс, называемый митохондриальным комплексом I, играет ключевую роль в производстве основного источника энергии клеток — молекулы аденозинтрифосфата (АТФ).

Однако теорию о том, что метформин действует в основном через этот комплекс, быстро отвергли. Причина в том, что концентрация препарата в печени слишком мала, чтобы оказывать эффект, пояснил Васкес Каррера.

Но в других частях тела ситуация иная. В недавнем исследовании, опубликованном в мае в журнале Nature Metabolism, Чандел и его коллеги обнаружили, что метформин действительно воздействует на митохондриальный комплекс I — но не в печени, а в кишечнике, где препарат накапливается в более высоких концентрациях.

Первая подсказка появилась, когда исследователи сравнили метаболиты в крови людей, принимающих метформин, и тех, кто не подвергался действию препарата. Для одного метаболита — цитруллина — они зафиксировали самое значительное снижение концентрации после приема метформина. Этот метаболит крови вырабатывается почти исключительно митохондриями клеток кишечника, что указывает на влияние препарата именно на кишечные митохондрии.

В дальнейших экспериментах команда генетически модифицировала мышей так, чтобы у них был запасной вариант комплекса I в кишечнике. Запасным вариантом служил другой фермент, выполняющий сходную функцию, но не подверженный действию метформина. Это означало: если препарат работает, подавляя комплекс I, то мыши с запасным ферментом смогут обойти его действие. Когда исследователи ввели метформин таким мышам, оказалось, что препарат гораздо слабее снижает уровень цитруллина в крови. Это подтверждает, что метформин действует именно на комплекс I в клетках кишечника.

Помимо влияния на цитруллин, генетическая модификация также снизила действие метформина на уровень сахара в крови на 80%, сообщил Чандел. Это означает, что подавление комплекса I, вероятно, является главным механизмом острого действия препарата, добавил он.

Митохондрии способны производить примерно 30 молекул АТФ из одной молекулы глюкозы, но когда эти энергостанции заблокированы, клетка пытается компенсировать это запуском менее эффективной линии производства АТФ. Этот альтернативный путь — гликолиз — дает всего две молекулы АТФ на молекулу глюкозы. Исследователи предположили, что, подавляя кишечные митохондрии, метформин вынуждает клетки захватывать и сжигать как можно больше глюкозы с помощью этой менее эффективной стратегии. В результате уровень сахара в крови падает.

Это удалось показать на лабораторных мышах. Метформин вызывал накопление глюкозы в клетках кишечника обычных мышей, но не у мышей с запасным ферментом. Это говорит о том, что клетки с заблокированными митохондриями изымают большие объемы глюкозы, чтобы запустить гликолиз.

«Большая часть механистических данных получена на самцах мышей, поэтому пока неясно, насколько хорошо результаты переносятся на людей и существуют ли половые различия в эффектах», — отметил Васкес Каррера.

Большая часть сахароснижающей активности метформина — около 80% — связана с комплексом I, но, вероятно, у препарата есть и другие мишени. В будущей работе Чандел и его коллеги планируют изучить, как препарат влияет на другие аспекты биологии организма, например на печень или кишечный микробиом.

Эта статья носит информационный характер и не является медицинской рекомендацией.

Источники: Sebo, Z.L., Chakrabarty, R.P., Grant, R.A. et al. (2026). Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control. Nature Metabolism. DOI: 10.1038/s42255-026-01530-y; комментарии Мануэля Васкеса Карреры для Live Science.